Klinische Studie zu vulvärer Vestibulitis: Desipramin-Lidocain

Die klinische Studie Vulvar Vestibulitis (VVCT) ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie zur Untersuchung der klinischen Wirksamkeit von vier medizinischen Behandlungen für vulväre Vestibulitis: 1) topisches Lidocain, 2) orales Desipramin, 3) kombiniertes Lidocain und Desipramin und 4) Placebo-Creme und -Kapseln. Die Dauer des Studienmedikaments beträgt 12 Wochen mit einer Nachsorge nach 6 und 12 Monaten. Wir planen, 128 Probanden aus dem universitären klinischen Programm an der University of Rochester (UR) einzuschreiben. Die primäre Ergebnisvariable vergleicht die berichteten Schmerzen des "Tampon-Tests" (Mittelwert der Wochen -2, -1 und 0), vor der Randomisierung zu den berichteten Schmerzen des „Tampon-Tests“ (Mittelwert der Wochen 10, 11 und 12). Die abhängige Variable (primäres Ergebnis) wird als die prozentuale Änderung des mittleren "Tampontest"-Schmerzes der Wochen (10, 11 und 12) gegenüber den Wochen (-2, -1 und 0) definiert. Die primäre Analyse dieses faktoriellen 2X2-Designs umfasst die Anpassung eines Regressionsmodells der Analyse der Kovarianz (ANCOVA) an die prozentuale Änderung des mittleren "Tampontest"-Schmerzes mit den beiden Behandlungsvariablen als Prädiktoren, während das Kovariatenalter angepasst wird. Wir werden testen, ob die Wechselwirkung zwischen den beiden Behandlungen im ANCOVA-Modell bei 0,05 signifikant ist eben. Wenn der Interaktionseffekt nicht signifikant ist, wird er aus dem Modell gestrichen und die Schlussfolgerung wird nur aus dem Modell mit Haupteffekten gezogen. Falls signifikant, wird das Modell mit Wechselwirkungen übernommen. SAS PROC GLM wird in der Analyse verwendet.

Im Falle einer nicht signifikanten Wechselwirkung basiert die primäre Analyse auf dem ANCOVA-Modell mit den Haupteffekten der Behandlungen und Anpassung an das Alter. Da zwei Behandlungen untersucht werden, wird die primäre Analyse die Bonferroni-Korrektur verwenden, d. h. ein Alpha-Niveau von 0,025 (zweiseitig) festlegen, um die statistische Signifikanz zu bestimmen. Die Signifikanz der Hauptwirkung jeder Behandlung wird durch t-Tests im ANCOVA-Modell bewertet. Das Ziel der primären Analyse besteht darin, festzustellen, ob jede Behandlung Placebo überlegen ist, und wenn beide Hypothesen zutreffen, wird die Doppelbehandlungstherapie unter der Annahme der additiven Wirkung des ANCOVA-Modells am effektivsten sein. Das ANCOVA-Modell vergleicht alle Probanden, die diese Behandlung erhalten, mit allen Probanden, die dies nicht erhalten, unabhängig davon, ob sie die andere Behandlung erhalten, nach Anpassung an die andere Behandlung und das Alter des Probanden, und ist aussagekräftiger beim Auffinden individueller Behandlungseffekte in der Studie.

Wenn die Wechselwirkung zwischen den Behandlungen signifikant ist, schätzt das ANCOVA-Modell mit Wechselwirkung die Behandlungseffekte für jede der vier Gruppen. Dieses Modell ist in der Lage, alle 6 Kontraste zwischen den vier Kombinationen zu testen. Eine hierarchische (Gatekeeping-)Teststrategie zur Aufrechterhaltung einer familiären Fehlerrate wird wie folgt angenommen: In der ersten Stufe wird Desipramin oder Lidocain einzeln mit Placebo mit multiplizitätsbereinigten p-Werten verglichen. Wenn ein signifikanter Unterschied (eine oder beide Nullhypothesen zurückgewiesen) für einen oder beide Einzelwirkstoffe gefunden wird, geht die Analyse zur zweiten Stufe der Hypothese über, in der die Wirkungen der Behandlung mit aktivem Desipramin/aktivem Lidocain mit der des doppelten Placebos verglichen werden . Wenn basierend auf dem multiplitätsadjustierten p-Wert ein signifikanter Unterschied (Nullhypothese zurückgewiesen) für die Kombinationstherapie gegenüber Placebo festgestellt wird, wird die letzte (tertiäre) Stufe des Vergleichs durchgeführt, in der die Kombinationstherapie mit der Einzeltherapie verglichen wird. In den hierarchischen (Gatekeeping-) Testverfahren hängen Schlussfolgerungen in jeder Stufe von der Annahme oder Zurückweisung von Nullhypothesen in allen vorherigen Stufen ab, und jede Stufe dient als Torwächter für die Stufen später in der Sequenz. In unserer Strategie für das Modell mit signifikantem Interaktionseffekt wird, wenn mindestens eine Hypothese verworfen wurde, die nächste Hypothesenstufe getestet, und die familienbezogene Fehlerrate wird auf 0,05 kontrolliert eben.

Sekundäre Analysen umfassen eine Subgruppenanalyse, einen Vergleich der doppelt aktiven Behandlungsgruppe mit den anderen (Placebo- und die Einzelbehandlungsgruppen) auf prozentuale Änderung des Mittelwerts, den „Tampon-Test“ sowie standardisierte Schmerzmaße wie das Brief Pain Inventory und die McGill-Schmerzfragebogen. Damit soll untersucht werden, ob die Behandlung mit aktivem Desipramin/aktivem Lidocain weitere Vorteile hat, die im ANCOVA-Modell möglicherweise nicht gezeigt werden. Die sekundäre Analyse besteht darin, unterstützende Beweise für das primäre Ziel dieser Studie zu untersuchen, und es sind keine bestätigenden Schlussfolgerungen erforderlich. In der Sekundäranalyse haben Konfidenzintervalle und statistische Tests explorativen Charakter und es werden keine Behauptungen beabsichtigt.

Primäre und sekundäre Ergebnisvariablen werden gemäß einer modifizierten „Intention to Treat“ mit „Last Observation Carry Forward“ analysiert. Die für das primäre Ergebnis analysierte Stichprobe umfasst die ersten drei oder weniger Tampontest-Messungen vor der Randomisierung und die letzten drei oder weniger Tampontest-Messungen nach der Randomisierung bis einschließlich Studienwoche 12. Die auf Arzneimittelsicherheit/Nebenwirkungen analysierte Probandenstichprobe umfasst alle Probanden, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments eingenommen haben.