Behandlung des klassischen nicht-HIV-bedingten Kaposi-Sarkoms mit dem antiviralen Medikament Indinavir

Das Kaposi-Sarkom (KS) ist ein seltener Gefäßtumor, der ältere Menschen aus Mittelmeerländern (CKS), Posttransplantationspatienten und, mit erhöhter Inzidenz und Aggressivität, HIV-infizierte Personen (AIDS-KS) betrifft. Für KS wurde keine endgültige Heilung etabliert, und alle konventionellen Therapien führen zu einer niedrigen Ansprechrate, hoher Toxizität und einem Tumorrückfall.

Antiretrovirale Therapien einschließlich eines HIV-Protease-Inhibitors (HIV-PI) haben die AIDS-KS-Inzidenz verringert und eine KS-Regression bei behandelten Patienten induziert. Dies kann nicht allein mit medikamentöser HIV-Suppression und Immunrekonstitution erklärt werden. Wir haben gezeigt, dass HIV-PI wie Indinavir oder Saquinavir KS-ähnliche Läsionen in Mäusen blockieren, indem sie die Angiogenese und Tumorzellinvasion durch eine Blockade der proteolytischen Aktivierung der Matrix-Metalloprotease 2 (MMP2) hemmen.

Basierend auf diesen Daten war eine klinische Proof-of-Concept-Studie an HIV-negativen (klassischen) KS (C-KS)-Patienten geplant, um zu beweisen, dass Indinavir unabhängig von seiner antiretroviralen Aktivität anti-angiogene und anti-KS-Wirkungen beim Menschen hat.

Neuere Konzepte bei der Bewertung von nicht zytotoxischen Antikrebsmitteln, wie z. B. antiangiogenen Mitteln, legen aufgrund des spezifischen Wirkungsmechanismus dieser Arzneimittel neue Kriterien für die Gestaltung klinischer Studien nahe. Insbesondere die Verwendung herkömmlicher Bewertungskriterien basierend auf zytotoxischen Wirkungen kann die Interpretation der therapeutischen Wirksamkeit von nicht zytotoxischen Mitteln irreführen. Die Studie wurde daher konzipiert, um das klinische Ansprechen auf Indinavir im Frühstadium mit dem im Spätstadium von KS zu vergleichen und es mit wichtigen biologischen Endpunkten und Arzneimittelkonzentrationen im Plasma in Beziehung zu setzen. Dies war auch durch die Seltenheit von C-KS und durch ethische Gründe motiviert, die den Einschluss einer Kontrollgruppe verhinderten.

Die Patienten werden per os mit 800 mg x 2/Tag Indinavir für 12 Monate behandelt. Die Nachsorge beträgt ein Jahr.

Hauptziele:

Bewertung der Tumoransprechrate (vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen, gebesserte Erkrankung und stabile Erkrankung) auf Indinavir bei der Behandlung von Patienten mit leichter oder schwerer klassischer KS; Bewertung der Dauer des Ansprechens bei mit Indinavir behandelten Patienten.

Sekundäre Ziele:

Bewertung der Indinavir-Sicherheit in der klassischen KS-Population; Bestimmung des pharmakokinetischen Profils von Indinavir; Bewertung der wichtigsten biologischen Endpunkte des Kaposi-Sarkoms, einschließlich Marker für Angiogenese und Tumorinvasion, Th1- und Th2-Polarisierung der Immunantwort, Immunaktivierung und Immunantworten auf HHV8, Herpesviren und häufige Krankheitserreger.