Trattamento del sarcoma di Kaposi classico non correlato all'HIV con il farmaco antivirale Indinavir

Il sarcoma di Kaposi (KS) è un raro tumore vascolare che colpisce gli anziani dei paesi del Mediterraneo (CKS), i pazienti post-trapianto e, con maggiore incidenza e aggressività, gli individui con infezione da HIV (AIDS-KS). Non è stata stabilita alcuna cura definitiva per KS e tutte le terapie convenzionali comportano un basso tasso di risposta, un'elevata tossicità e recidiva del tumore.

Le terapie antiretrovirali che includono un inibitore della proteasi dell'HIV (HIV-PI) hanno ridotto l'incidenza di AIDS-KS e inducono la regressione del KS nei pazienti trattati. Ciò non può essere spiegato esclusivamente con la soppressione dell'HIV mediata da farmaci e la ricostituzione immunitaria. Abbiamo dimostrato che HIV-PI come Indinavir o Saquinavir bloccano le lesioni simili a KS nei topi inibendo l'angiogenesi e l'invasione delle cellule tumorali attraverso un blocco dell'attivazione proteolitica della metalloproteasi 2 (MMP2).

Sulla base di questi dati, è stato pianificato uno studio clinico proof-of-concept su pazienti HIV-negativi (classici) KS (C-KS) per dimostrare che l'indinavir ha effetti anti-angiogenici e anti-KS negli esseri umani indipendentemente dalla sua attività antiretrovirale.

Concetti recenti nella valutazione di farmaci antitumorali non citotossici come gli agenti anti-angiogenici suggeriscono nuovi criteri per la progettazione di studi clinici a causa dello specifico meccanismo d'azione di questi farmaci. In particolare, l'utilizzo dei criteri di valutazione convenzionali basati sulle azioni citotossiche può indurre in errore nell'interpretazione dell'efficacia terapeutica di agenti non citotossici. Lo studio è stato quindi progettato per confrontare la risposta clinica all'indinavir nella KS in fase iniziale rispetto a quella in fase avanzata e mettendola in relazione con i principali endpoint biologici e le concentrazioni plasmatiche del farmaco. Ciò è stato motivato anche dalla rarità di C-KS e da ragioni etiche che hanno impedito l'inclusione di un gruppo di controllo.

I pazienti saranno trattati per os con 800 mg x 2/die di Indinavir per 12 mesi. Il follow-up sarà di un anno.

Obiettivi primari:

Valutazione del tasso di risposta del tumore (risposta completa, risposta parziale, malattia migliorata e malattia stabile) all'indinavir nel trattamento di pazienti con KS classico lieve o grave; Valutazione della durata della risposta nei pazienti trattati con indinavir.

Obiettivi secondari:

Valutazione della sicurezza di Indinavir nella popolazione classica di KS; Determinazione del profilo farmacocinetico di Indinavir; Valutazione dei principali endpoint biologici del sarcoma di Kaposi, inclusi marcatori di angiogenesi e invasione tumorale, polarizzazione Th1 e Th2 della risposta immunitaria, immunoattivazione e risposte immunitarie a HHV8, herpesvirus e agenti patogeni comuni.