Studie zur Sicherheit, Wirksamkeit und Zykluskontrolle eines kontrazeptiven Vaginalrings

Es besteht weiterhin Bedarf an der Entwicklung zusätzlicher benutzergesteuerter Langzeitverhütungsmittel. In Übereinstimmung mit diesem Bedarf wurden empfängnisverhütende Vaginalringe (CVR) entwickelt, die synthetische Östrogen- und Gestagenhormone abgeben, um bestimmte Vorteile gegenüber verfügbaren Methoden der hormonellen Empfängnisverhütung bereitzustellen. Wissenschaftler des Population Council (PC) haben vorläufige 1-Jahres-Studien zu einem Prüf-CVR durchgeführt, das wirksame Dosen synthetischer Östrogen- und Gestagenhormone freisetzt. Dieses CVR enthält Ethinylestradiol (EE), ein zugelassenes, vermarktetes Hormonprodukt, und Nestoroneâ (NES), eine in der Erprobung befindliche, neue chemische Substanz, für die es beträchtliche klinische Daten aus NES-Formulierungen gibt, die in transdermalen Systemen, Implantaten und CVRs verwendet werden. Als starkes 19-Nor-Progesteron-Derivat ist NES oral nicht aktiv, ist aber wirksam, wenn es über nicht-orale Wege wie Vaginalringe, Implantate und transdermale Systeme verabreicht wird. Das derzeit untersuchte CVR-Verabreichungssystem enthält niedrige Dosen beider Steroide (15 µg EE bzw. 150 µg NES) und bietet eine relativ gleichmäßige Freisetzungsrate, ohne dass eine tägliche Verabreichung oder Aufmerksamkeit erforderlich ist, um die gewünschte kontrazeptive Wirkung zu erzielen und regelmäßige Menstruationszyklen zu erreichen. Da dieses CVR keine tägliche orale Einnahme von Steroiden erfordert, vermeidet es die täglichen hohen Konzentrationen von Steroiden, denen die Leber ausgesetzt ist, wenn es eine wiederholte, einmal tägliche Verabreichung über den oralen Weg gibt. Nach dem Einführen des CVR in die Vagina werden Steroide schnell vom Vaginalgewebe absorbiert, gelangen in den allgemeinen Kreislauf, erreichen am 4. Tag einen stabilen Zustand und hemmen schließlich den Eisprung. Zu Beginn des ersten Zyklus gibt es jedoch einen "Burst"-Effekt, der etwa 48 Stunden anhält und durch Ansammlung von Steroiden an den Silastic-Wänden des Rings nach Lagerung nach der Herstellung verursacht wird. Basierend auf In-vitro-Studien mit diesem CVR und vorläufigen pharmakokinetischen Studien nimmt diese Wirkung in den nachfolgenden Zyklen signifikant ab. Pharmakokinetische Studien zur Bestätigung dieses Ergebnisses sind im Gange. Nach dreiwöchiger Anwendung entfernt der Benutzer den Ring für eine Woche, um eine Entzugsblutung auszulösen, und setzt ihn dann in einem zyklischen Regime von drei Wochen in/einer Woche aus wieder ein.

Das Progestin, das in diesem neuen Verhütungssystem, NES, verwendet wird, ist ein 19-Nor-Progesteron-Derivat. Es wurde aufgrund seiner hohen antiovulatorischen Potenz bei niedrigen Dosen und seines Potenzials zur Verringerung von Nebenwirkungen ausgewählt, die normalerweise bei von 19-Nor-Testosteron abgeleiteten Progestinen beobachtet werden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass es selektiv an Progesteronrezeptoren und nicht an Androgenrezeptoren bindet. Obwohl es an den Glucocorticoidrezeptor bindet, zeigen In-vivo-Assays keine biologische Aktivität bei niedrigen Dosen. NES bindet auch nicht an Östrogenrezeptoren und basierend auf Studien, die an Frauen durchgeführt wurden, die Implantate verwendeten, die nur NES enthielten, verändert es die Lipidprofile nicht wesentlich. In Kombination mit Östrogen wurden weitere Daten in einer offenen Phase-2-Studie erhalten, in der die Wirkungen des NES/EE-CVR auf östrogenabhängige Leberproteine ​​mit denen eines OC verglichen wurden, das ein androgenes Progestin (LNG) verwendete. Die Daten zeigten einen signifikanten Anstieg des HDL im Zusammenhang mit dem CVR im Vergleich zu einem Rückgang mit dem OC. Darüber hinaus zeigten Daten aus dieser Studie, dass bei vaginaler Verabreichung von NES mit EE im CVR die Auswirkungen auf den Leberstoffwechsel ähnlich sind wie bei der oralen Verabreichung von EE, wobei beide Hormonprodukte ähnliche Anstiege von Angiotensinogen bewirken. Die CVR führte jedoch zu einem signifikant stärkeren Anstieg von SHBG und einem signifikant stärkeren Rückgang von Protein S, was darauf hindeutet, dass NES aufgrund seiner nicht-androgenen Eigenschaften die EE-Effekte auf Leberfaktoren nicht ausgleicht und dass EE einen Einfluss auf Leberproteine ​​​​ob hat vaginal oder oral geliefert. Daher gelten für CVRs, die EE und NES enthalten, wahrscheinlich die gleichen Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen, die für OCs in Bezug auf Risiken für thromboembolische Ereignisse gelten. Da es keinen einzigen bekannten Marker gibt, der solche Ereignisse vorhersagt, sind klinische Erfahrungen und die Überwachung von Frauen, die neue hormonelle Methoden anwenden, erforderlich, um diese Frage zu klären.

Die für die CVR in der vorliegenden Studie ausgewählte Dosis basiert auf einer einjährigen randomisierten klinischen Phase-2-Studie, in der drei verschiedene Dosierungen verglichen wurden, d. h. 150/15, 150/20 und 200/15 µg bei einem 21/7-tägigen Ein-/Aus-Zeitplan . Alle Dosen zeigten Wirksamkeit, gute Blutungskontrolle und ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil, daher wurde die niedrigste wirksame Dosis, 150/15 µg, ausgewählt. Lutealaktivität [Progesteron > 10 nmol/l (> 3 ng/ml)] trat in 14 (12 %) von 114 überwachten Zyklen bei den 50 Frauen auf, aus denen die Gruppe mit einer Dosis von 150/15 µg bestand. In einer zweiten Studie mit einer Dauer von 6 Monaten wurden 150/15-µg-Ringe bei der 21/7- vs. einer 26/4-Tages-Therapie verwendet. In diesen beiden Studien wurden Anwenderinnen der 150/15-µg-Ringe mit den 21/7-Schemata über insgesamt 61,5 Frauenjahre beobachtet. In den Gruppen mit 150/15 µg 21/7 traten keine Schwangerschaften auf. Insgesamt zeigten in den beiden Studien, in denen dieses Regime verwendet wurde, weniger als 10 % der Zyklen, bei denen der Progesteronspiegel gemessen wurde, einen Hinweis auf eine Lutealaktivität [Progesteron > 10 nmol/l (> 3 ng/ml)], was darauf hindeutet, dass dieser Ring und dieses Schema den Eisprung unterdrücken ein effektiver Abschluss. Das Gewicht korrelierte signifikant mit der Gelbkörperaktivität, wobei Frauen mit einem Gewicht von >90 kg eine erhöhte Gelbkörperaktivität aufwiesen.