Studio della sicurezza, efficacia e controllo del ciclo di un anello vaginale contraccettivo

Continua ad esserci la necessità di sviluppare ulteriori contraccettivi a lungo termine controllati dall'utente. Coerentemente con questa esigenza, gli anelli vaginali contraccettivi (CVR) che forniscono ormoni sintetici estrogeni e progestinici sono stati sviluppati per fornire alcuni vantaggi rispetto ai metodi disponibili di contraccezione ormonale. Gli scienziati del Population Council (PC) hanno condotto studi preliminari della durata di 1 anno su un CVR sperimentale che rilascia dosi efficaci di estrogeni sintetici e ormoni progestinici. Questo CVR contiene etinilestradiolo (EE), un prodotto ormonale approvato e commercializzato e Nestoroneâ (NES), una nuova entità chimica sperimentale per la quale esistono dati clinici considerevoli dalle formulazioni di NES utilizzate nei sistemi transdermici, negli impianti e nei CVR. Un potente derivato del 19-nor progesterone, il NES non è attivo per via orale, ma è efficace se somministrato attraverso vie non orali come anelli vaginali, impianti e sistemi transdermici. Il sistema di somministrazione CVR attualmente in esame contiene basse dosi di entrambi gli steroidi (rispettivamente 15 µg EE e 150 µg NES), fornisce un tasso di rilascio relativamente costante senza richiedere la somministrazione quotidiana o l'attenzione per fornire l'effetto contraccettivo desiderato e ottenere cicli mestruali regolari. Poiché questo CVR non richiede l'assunzione giornaliera di steroidi per via orale, evita le alte concentrazioni giornaliere di steroidi a cui è esposto il fegato in caso di somministrazione ripetuta una volta al giorno per via orale. Dopo l'inserimento del CVR nella vagina, gli steroidi vengono rapidamente assorbiti dai tessuti vaginali, passano nella circolazione generale, raggiungono uno stato stazionario entro il quarto giorno e infine inibiscono l'ovulazione. All'inizio del primo ciclo, invece, si ha un effetto "burst" che dura circa 48 ore ed è causato dall'accumulo di steroidi sulle pareti silastiche dell'anello in seguito allo stoccaggio successivo alla fabbricazione. Sulla base di studi in vitro con questo CVR e di studi preliminari di farmacocinetica, questo effetto diminuisce significativamente nei cicli successivi. Sono in corso studi di farmacocinetica per confermare questo risultato. Dopo tre settimane di utilizzo, l'utente rimuove l'anello per una settimana per indurre l'emorragia da sospensione, quindi lo reinserisce secondo un regime ciclico di tre settimane dentro/una settimana fuori.

Il progestinico utilizzato in questo nuovo sistema contraccettivo, NES, è un derivato del progesterone 19-nor. È stato selezionato per la sua elevata potenza antiovulatoria a basse dosi e per la sua capacità di ridurre gli effetti collaterali solitamente osservati con i progestinici derivati ​​da 19 o testosterone. Studi in vitro hanno dimostrato che si lega selettivamente ai recettori del progesterone e non si lega ai recettori degli androgeni. Sebbene si leghi al recettore dei glucocorticoidi, i test in vivo non indicano alcuna attività biologica a basse dosi. Inoltre, il NES non si lega ai recettori degli estrogeni e, sulla base di studi condotti su donne che utilizzano impianti contenenti solo NES, non modifica notevolmente i profili lipidici. In combinazione con gli estrogeni, sono stati ottenuti ulteriori dati in uno studio in aperto di fase 2 che ha confrontato gli effetti del NES/EE CVR sulle proteine ​​epatiche estrogeno-dipendenti rispetto a quelli di un CO che utilizzava un progestinico androgeno (LNG). I dati hanno rivelato un aumento significativo dell'HDL associato al CVR rispetto a una diminuzione dell'OC. Inoltre, i dati di questo studio hanno dimostrato che quando NES viene somministrato per via vaginale con EE nel CVR, l'impatto sul metabolismo epatico è simile alla somministrazione di EE per via orale con entrambi i prodotti ormonali che producono aumenti simili dell'angiotensinogeno. Il CVR, tuttavia, ha determinato un aumento significativamente maggiore di SHBG e una diminuzione significativamente maggiore della proteina S, suggerendo che, a causa delle sue proprietà non androgeniche, il NES non controbilancia gli effetti dell'EE sui fattori epatici e che l'EE ha un impatto sulle proteine ​​epatiche sia somministrato per via vaginale o orale. Pertanto, è probabile che le stesse precauzioni e controindicazioni che si applicano agli OC relative ai rischi di eventi tromboembolici si applichino ai CVR contenenti EE e NES. Poiché non esiste un singolo marcatore noto per prevedere tali eventi, l'esperienza clinica e la sorveglianza delle donne che utilizzano nuovi metodi ormonali sono necessarie per chiarire questa domanda.

La dose selezionata per la CVR nel presente studio si basa su uno studio clinico randomizzato di Fase 2 della durata di un anno che confronta tre diverse dosi, ovvero 150/15, 150/20 e 200/15 µg in un programma di 21/7 giorni in/out . Tutte le dosi hanno mostrato efficacia, buon controllo del sanguinamento e un profilo di sicurezza soddisfacente, pertanto è stata selezionata la dose efficace più bassa, 150/15 µg. L'attività luteale [progesterone >10nmol/L (>3ng/ml)] si è verificata in 14 (12%) dei 114 cicli monitorati per le 50 donne che facevano parte del gruppo che utilizzava la dose di 150/15µg. In un secondo studio della durata di 6 mesi, sono stati utilizzati anelli da 150/15 µg nel regime 21/7 rispetto a un regime di 26/4 giorni. In questi due studi, le utilizzatrici degli anelli da 150/15µg con la schedula 21/7 sono state osservate per un totale di 61,5 anni donna. Nessuna gravidanza si è verificata nei gruppi 150/15µg 21/7. Complessivamente, nei due studi che hanno utilizzato questo regime, meno del 10% dei cicli misurati per i livelli di progesterone ha avuto qualche indicazione di attività luteale [progesterone >10nmol/L (>3ng/ml)], suggerendo che questo anello e questo programma sopprimono l'ovulazione per un grado effettivo. Il peso era significativamente correlato con l'attività luteinica con donne di peso superiore a 90 kg che mostravano un aumento dei tassi di attività luteinica.