Studie bezpečnosti, účinnosti a kontroly cyklu antikoncepčního vaginálního kroužku

Stále přetrvává potřeba vyvíjet další dlouhodobou antikoncepci kontrolovanou uživatelem. V souladu s touto potřebou byly vyvinuty antikoncepční vaginální kroužky (CVR) dodávající syntetické estrogenové a progestinové hormony, které poskytují určité výhody oproti dostupným metodám hormonální antikoncepce. Vědci z Populační rady (PC) provedli předběžné jednoleté studie zkoumajícího CVR, který uvolňuje účinné dávky syntetických estrogenových a progestinových hormonů. Tento CVR obsahuje ethinylestradiol (EE), schválený hormonální přípravek prodávaný na trhu, a Nestorone™ (NES), výzkumnou, novou chemickou entitu, pro kterou existují značné klinické údaje z přípravků NES používaných v transdermálních systémech, implantátech a CVR. Silný derivát 19-nor progesteronu, NES, není aktivní perorálně, ale je účinný při podávání neorálními cestami, jako jsou vaginální kroužky, implantáty a transdermální systémy. CVR dodávací systém, který je v současné době zkoumán, obsahuje nízké dávky obou steroidů (15 ug EE a 150 ug NES v daném pořadí), poskytuje relativně stálou rychlost uvolňování bez nutnosti každodenního podávání nebo pozornosti k zajištění požadovaného antikoncepčního účinku a dosažení pravidelných menstruačních cyklů. Protože tento CVR nevyžaduje denní perorální příjem steroidů, vyhýbá se denním vysokým koncentracím steroidů, kterým jsou játra vystavena při opakovaném podávání jednou denně orální cestou. Po zavedení CVR do pochvy jsou steroidy rychle absorbovány vaginálními tkáněmi, přecházejí do celkového oběhu, dosáhnou ustáleného stavu do 4. dne a nakonec inhibují ovulaci. Na začátku prvního cyklu však dochází k "burst" efektu, který trvá asi 48 hodin a je způsoben akumulací steroidů na silastických stěnách prstence po skladování po výrobě. Na základě in vitro studií s tímto CVR a předběžných farmakokinetických studií se tento účinek v následujících cyklech významně snižuje. Farmakokinetické studie k potvrzení tohoto zjištění probíhají. Po třech týdnech používání uživatel kroužek na týden vyjme, aby vyvolal krvácení z vysazení, a poté jej znovu zavede v cyklickém režimu tři týdny za sebou/jeden týden.

Progestin používaný v tomto novém antikoncepčním systému, NES, je derivát 19-nor progesteronu. Byl vybrán pro svou vysokou antiovulační účinnost při nízkých dávkách a pro svůj potenciál snižovat vedlejší účinky obvykle pozorované u progestinů odvozených od 19-nor testosteronu. Studie in vitro prokázaly, že se selektivně váže na progesteronové receptory a neváže se na androgenní receptory. Ačkoli se váže na glukokortikoidní receptor, testy in vivo nenaznačují žádnou biologickou aktivitu při nízkých dávkách. NES se také neváže na estrogenové receptory a na základě studií provedených u žen používajících implantáty obsahující samotný NES, nemodifikuje výrazně lipidové profily. Při kombinaci s estrogenem byly další údaje získány ve fázi 2, otevřené studii srovnávající účinky NES/EE CVR na jaterní proteiny závislé na estrogenu vs. účinky OC, která používala androgenní progestin (LNG). Data odhalila významné zvýšení HDL spojené s CVR oproti poklesu s OC. Kromě toho data z této studie prokázala, že když je NES podáván vaginálně s EE v CVR, dopad na jaterní metabolismus je podobný podání EE orální cestou, přičemž oba hormonální produkty produkují podobné zvýšení angiotenzinogenu. CVR však vedl k výrazně většímu zvýšení SHBG a významně většímu poklesu proteinu S, což naznačuje, že díky svým neandrogenním vlastnostem NES nevyvažuje účinky EE na jaterní faktory a že EE má vliv na jaterní proteiny, ať už podáno vaginálně nebo orálně. Stejná upozornění a kontraindikace, které se vztahují na OK ve vztahu k riziku tromboembolických příhod, se proto pravděpodobně vztahují na CVR obsahující EE a NES. Vzhledem k tomu, že neexistuje jediný marker, o kterém by bylo známo, že by takové příhody predikovalo, je k objasnění této otázky zapotřebí klinické zkušenosti a sledování žen používajících nové hormonální metody.

Dávka vybraná pro CVR v této studii je založena na jednoleté randomizované klinické studii fáze 2, která porovnávala tři různé dávky, tj. . Všechny dávky vykazovaly účinnost, dobrou kontrolu krvácení a uspokojivý bezpečnostní profil, proto byla vybrána nejnižší účinná dávka, 150/15 ug. Luteální aktivita [progesteron >10 nmol/l (>3 ng/ml)] se objevila ve 14 (12 %) ze 114 monitorovaných cyklů u 50 žen, které tvořily skupinu s dávkou 150/15 µg. Ve druhé studii trvající 6 měsíců byly použity 150/15 ug kroužky v režimu 21/7 vs. 26/4denní režim. V těchto dvou studiích byly uživatelky kroužků 150/15 µg s režimy 21/7 pozorovány po dobu celkem 61,5 žen-roků. Ve skupinách 150/15 µg 21/7 nedošlo k žádnému těhotenství. Celkově ve dvou studiích, které používaly tento režim, méně než 10 % cyklů měřených na hladiny progesteronu mělo jakýkoli náznak luteální aktivity [progesteron > 10 nmol/l (> 3 ng/ml)], což naznačuje, že tento kroužek a toto schéma potlačují ovulaci efektivní stupeň. Hmotnost významně korelovala s luteální aktivitou u žen vážících > 90 kg, které vykazovaly zvýšenou míru luteální aktivity.