Tutkimus ehkäisyvalmisteen emätinrenkaan turvallisuudesta, tehokkuudesta ja kierron hallinnasta

Tarve kehittää lisää pitkäaikaisia ​​käyttäjän ohjaamia ehkäisymenetelmiä on edelleen. Tämän tarpeen mukaisesti on kehitetty synteettisiä estrogeeni- ja progestiinihormoneja kuljettavia ehkäisyä sisältäviä emätinrenkaita (CVR) tarjoamaan tiettyjä etuja saatavilla oleviin hormonaalisiin ehkäisymenetelmiin verrattuna. Population Councilin (PC) tutkijat ovat tehneet alustavia 1 vuoden tutkimuksia tutkittavasta CVR:stä, joka vapauttaa tehokkaita annoksia synteettisiä estrogeeni- ja progestiinihormoneja. Tämä CVR sisältää etinyyliestradiolia (EE), hyväksyttyä, markkinoitua hormonaalista tuotetta ja Nestoroneaa (NES), tutkittavaa, uutta kemiallista kokonaisuutta, josta on olemassa huomattavaa kliinistä tietoa transdermaalisissa järjestelmissä, implanteissa ja CVR:issä käytetyistä NES-formulaatioista. Voimakas 19- eikä progesteronijohdannainen, NES ei ole aktiivinen suun kautta, mutta se on tehokas, kun sitä annetaan ei-oraalisia reittejä, kuten emättimen renkaita, implantteja ja ihon läpi tapahtuvia järjestelmiä, kautta. Tällä hetkellä tutkittavana oleva CVR-annostelujärjestelmä sisältää pieniä annoksia molempia steroideja (15 µg EE:tä ja 150 µg NES:ää, vastaavasti), tarjoaa suhteellisen tasaisen vapautumisnopeuden ilman, että vaaditaan päivittäistä antoa tai huomiota halutun ehkäisyvaikutuksen aikaansaamiseksi ja säännöllisten kuukautiskiertojen saavuttamiseksi. Koska tämä CVR ei vaadi steroidien päivittäistä oraalista saantia, se välttää päivittäiset suuret steroidipitoisuudet, joille maksa altistuu toistuvan kerran päivässä tapahtuvan oraalisen annostelun yhteydessä. Kun CVR on asetettu emättimeen, steroidit imeytyvät nopeasti emättimen kudoksiin, kulkeutuvat yleiseen verenkiertoon, saavuttavat vakaan tilan 4. päivänä ja lopulta estävät ovulaation. Ensimmäisen jakson alussa tapahtuu kuitenkin noin 48 tuntia kestävä "purkaus"-vaikutus, joka johtuu steroidien kerääntymisestä renkaan silastisille seinämille valmistuksen jälkeisen varastoinnin jälkeen. Tällä CVR:llä tehtyjen in vitro -tutkimusten ja alustavien farmakokineettisten tutkimusten perusteella tämä vaikutus vähenee merkittävästi seuraavissa jaksoissa. Farmakokineettiset tutkimukset tämän löydön vahvistamiseksi ovat käynnissä. Kolmen viikon käytön jälkeen käyttäjä poistaa renkaan viikoksi aiheuttaakseen vieroitusverenvuotoja ja asettaa sen sitten takaisin paikoilleen kolmen viikon sisään/yhden viikon syklisessä hoito-ohjelmassa.

Tässä uudessa ehkäisyjärjestelmässä, NES:ssä, käytetty progestiini on 19- eikä progesteronijohdannainen. Se valittiin sen korkean ovulaatiota estävän tehonsa vuoksi pieninä annoksina ja sen potentiaalin vuoksi vähentää sivuvaikutuksia, joita yleensä havaitaan 19- tai testosteroniperäisillä progestiineilla. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että se sitoutuu selektiivisesti progesteronireseptoreihin, mutta ei sitoudu androgeenireseptoreihin. Vaikka se sitoutuu glukokortikoidireseptoriin, in vivo -määritykset eivät osoita biologista aktiivisuutta pienillä annoksilla. NES ei myöskään sitoudu estrogeenireseptoreihin, eikä pelkästään NES:ää sisältäviä implantteja käyttävillä naisilla tehtyjen tutkimusten perusteella muuttanut merkittävästi lipidiprofiileja. Yhdistettynä estrogeeniin saatiin lisätietoa vaiheen 2 avoimessa tutkimuksessa, jossa verrattiin NES/EE CVR:n vaikutuksia estrogeeniriippuvaisiin maksaproteiineihin vs. androgeenistä progestiinia (LNG) käyttävän OC:n vaikutuksia. Tiedot paljastivat CVR:hen liittyvän HDL:n merkittävän nousun verrattuna OC:n laskuun. Lisäksi tämän tutkimuksen tiedot osoittivat, että kun NES annetaan vaginaalisesti EE:n kanssa CVR:ssä, vaikutus maksan aineenvaihduntaan on samanlainen kuin EE:n antaminen suun kautta, jolloin molemmat hormonaaliset tuotteet lisäävät samanlaista angiotensinogeenin määrää. CVR johti kuitenkin merkittävästi suurempaan SHBG:n nousuun ja merkittävästi suurempaan proteiini S:n laskuun, mikä viittaa siihen, että ei-androgeenisten ominaisuuksiensa vuoksi NES ei tasapainota EE:n vaikutuksia maksatekijöihin ja että EE:llä on vaikutusta maksan proteiineihin. annetaan vaginaalisesti tai suun kautta. Siksi samat varoitukset ja vasta-aiheet, jotka koskevat OC-lääkkeitä suhteessa tromboembolisten tapahtumien riskeihin, koskevat todennäköisesti EE:tä ja NES:ää sisältäviä CVR:itä. Koska ei ole olemassa yhtä markkeria, jonka tiedetään ennustavan tällaisia ​​tapahtumia, tämän kysymyksen selventämiseksi tarvitaan kliinistä kokemusta ja naisten seurantaa uusilla hormonaalisilla menetelmillä.

Tässä tutkimuksessa CVR:lle valittu annos perustuu yhden vuoden satunnaistettuun, vaiheen 2 kliiniseen tutkimukseen, jossa verrattiin kolmea erilaista annosta, eli 150/15, 150/20 ja 200/15 µg 21/7 päivän sisään/ulos-ohjelmassa. . Kaikki annokset osoittivat tehokkuutta, hyvän verenvuodon hallinnan ja tyydyttävän turvallisuusprofiilin, minkä vuoksi valittiin pienin tehokas annos, 150/15 µg. Luteaalinen aktiivisuus [progesteroni > 10 nmol/L (> 3 ng/ml)] esiintyi 14:ssä (12 %) 114 seuratusta syklistä niillä 50 naisella, jotka muodostivat ryhmän, joka käytti 150/15 µg annosta. Toisessa 6 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa käytettiin 150/15 ug renkaita 21/7 vs. 26/4 päivän hoito-ohjelmassa. Näissä kahdessa tutkimuksessa 150/15 µg renkaiden käyttäjiä 21/7-ohjelmalla havaittiin yhteensä 61,5 naisvuotta. 150/15µg 21/7 ryhmissä ei esiintynyt raskauksia. Kaiken kaikkiaan kahdessa tutkimuksessa, joissa käytettiin tätä hoito-ohjelmaa, alle 10 %:lla progesteronipitoisuuksille mitatuista sykleistä oli merkkejä luteaaliaktiivisuudesta [progesteroni >10 nmol/l (>3ng/ml)], mikä viittaa siihen, että tämä rengas ja tämä aikataulu estävät ovulaation tehokas tutkinto. Paino korreloi merkittävästi luteaaliaktiivisuuden kanssa yli 90 kg painavien naisten luteaaliaktiivisuuden lisääntyessä.