Eine Forschungspilotstudie an gesunden Freiwilligen zur Bewertung von Biomarkern für neuartige Krebsbehandlungen

Viele physiologische Prozesse bei normalem Wachstum, Entwicklung, Verletzung und Reparatur sind entscheidend für das Tumorwachstum und die Tumorprogression. Normalerweise sind diese Prozesse dereguliert, was das Potenzial einer Tumorselektivität bei der Bekämpfung vieler dieser Prozesse ermöglicht. In vielen Fällen sind veränderte Stromagewebe des Wirts selbst für viele Schritte der Krebsprogression entscheidend. Stroma-Endothelzellen und Fibroblasten produzieren viele Tumorwachstumsfaktoren, die in parakrinen Schleifen wirken. Darüber hinaus tragen auch Bestandteile der Wirtsgewebematrix und Plasmaproteine ​​dazu bei, das Tumorwachstum zu fördern oder zu hemmen. Diese Themen wurden ausführlich besprochen.

Darüber hinaus befinden sich zahlreiche zielgerichtete Krebstherapien in unterschiedlichen Stadien der klinischen Entwicklung. Aufgrund der wahrscheinlich minimalen Toxizität und nur mäßigen Einzelwirkstoffaktivität dieser Wirkstoffe hängt die Bestimmung der optimalen Dosis und des optimalen Zeitplans für diese Wirkstoffe von der Identifizierung von Biomarkern ab, die den Nachweis einer Zielhemmung erbringen und/oder die nachgelagerten Folgen dieser Hemmung charakterisieren können.

Trotz oft robuster und anhaltender klinischer Reaktionen kam es im Wesentlichen bei allen mit Bevacizumab behandelten Patienten zu Fortschritten, was auf eine primäre oder erworbene Resistenz oder beides schließen lässt. In präklinischen Modellen wurden behandlungsbedingte Veränderungen der VEGF-Liganden und -Rezeptoren als Reaktion auf eine Anti-VEGF-Therapie berichtet. Behandlungsbedingte Veränderungen wurden auch bei vielen weiteren angiogenen Faktoren festgestellt, darunter PDGF, bFGF und IGF, die alle nachweislich die Empfindlichkeit und Resistenz gegenüber einer Anti-VEGF-Therapie beeinflussen können. Trotz der bekannten Bedeutung zahlreicher angiogener Faktoren sowohl in präklinischen Modellen als auch bei Patienten gibt es noch keine umfassende und systematische Bewertung der Baseline- oder behandlungsbedingten Veränderungen mehrerer angiogener Faktoren als Reaktion auf Bevacizumab. Ähnliche Informationen fehlen auch für praktisch alle zielgerichteten Therapien.

Biomarker zum besseren Verständnis der Wirkmechanismen, der primären und erworbenen Resistenz und der Toxizität dieser Wirkstoffe werden dringend benötigt. Das Thema wurde ausführlich geprüft und wird vom NCI als vorrangig angesehen. Der Bedarf an solchen Biomarkern ist von entscheidender Bedeutung angesichts der zunehmenden Zahl von Permutationen gezielter Therapeutika und des Bedarfs an Biomarkern als Leitfaden für die Patienten- und Behandlungsauswahl sowohl in klinischen Studien als auch bei der allgemeinen Anwendung von Krebstherapien. Die Optimierung der Assays und die Definition der erwarteten Werte jedes Markers oder jeder Markergruppe ist von entscheidender Bedeutung, bevor solche Assays in großen therapeutischen klinischen Studien eingesetzt werden, die auf bestimmte Patientengruppen abzielen. Darüber hinaus ist es wichtig, die Biologie und Regulation von Biomarkern im Zusammenhang mit Tumorwachstum und Tumorangiogenese zu verstehen. Die meisten in Frage kommenden Biomarker sind selbst zelluläre Wachstumsfaktoren und sind nicht nur an der Förderung und dem Wachstum von Tumoren beteiligt, sondern auch am normalen Wachstum und der normalen Entwicklung sowie an den Reaktionen normaler und abnormaler Gewebe auf Verletzungen. Der Hauptzweck des vorgeschlagenen Projekts besteht darin, zur Verfeinerung neuer Biomarker und neuer und sich entwickelnder Technologien zu deren Bewertung beizutragen.