Een onderzoekspilootstudie bij gezonde vrijwilligers om biomarkers voor nieuwe antikankerbehandelingen te evalueren

Veel fysiologische processen bij normale groei, ontwikkeling, verwonding en herstel zijn cruciaal voor tumorgroei en -progressie. Gewoonlijk zijn deze processen gedereguleerd, waardoor tumorselectiviteit mogelijk is bij het richten op veel van deze processen. In veel gevallen zijn de gewijzigde stromale weefsels van de gastheer zelf van cruciaal belang voor veel stappen in de progressie van kanker. Stromale endotheelcellen en fibroblasten produceren veel tumorgroeifactoren, die werken in paracriene lussen. Bovendien helpen componenten van de gastheerweefselmatrix en plasma-eiwitten ook om tumorgroei te bevorderen of te remmen. Deze onderwerpen zijn uitgebreid besproken.

Een groot aantal gerichte therapieën voor kanker bevindt zich ook in verschillende stadia van klinische ontwikkeling. Vanwege de waarschijnlijk minimale toxiciteit en de slechts bescheiden activiteit van één enkel middel van deze middelen, zal het bepalen van de optimale dosis en het optimale schema voor deze middelen afhangen van de identificatie van biomarkers die het bewijs van doelremming kunnen aantonen en/of de stroomafwaartse gevolgen van deze remming kunnen karakteriseren.

Ondanks vaak robuuste en duurzame klinische reacties, boekten vrijwel alle patiënten die met bevacizumab werden behandeld vooruitgang, wat wijst op primaire of verworven resistentie, of beide. Behandelingsgerelateerde veranderingen in VEGF-liganden en -receptoren zijn gemeld als reactie op anti-VEGF-therapie in preklinische modellen. Aan de behandeling gerelateerde veranderingen zijn ook opgemerkt voor veel aanvullende angiogene factoren, waaronder PDGF, bFGF en IGF, waarvan is aangetoond dat ze allemaal mogelijk de gevoeligheid en weerstand tegen anti-VEGF-therapie mediëren. Ondanks het bekende belang van tal van angiogene factoren in zowel preklinische modellen als bij patiënten, is er nog geen brede en systematische evaluatie geweest van baseline- of behandelingsgerelateerde veranderingen van meerdere angiogene factoren als reactie op bevacizumab. Soortgelijke informatie ontbreekt ook voor vrijwel alle gerichte therapieën.

Er is dringend behoefte aan biomarkers om de werkingsmechanismen, primaire en verworven resistentie en toxiciteit van deze middelen beter te begrijpen. Het onderwerp is uitgebreid besproken en wordt door het NCI als een prioriteit beschouwd. De behoefte aan dergelijke biomarkers is van cruciaal belang gezien het toenemende aantal permutaties van gerichte therapieën en de behoefte aan biomarkers om de selectie van patiënten en behandelingen te begeleiden, zowel in klinische onderzoeken als bij algemeen gebruik van antikankertherapie. Assayoptimalisatie en het definiëren van verwachte waarden van elke marker of panel van markers is van cruciaal belang voordat dergelijke assays worden gebruikt in grote therapeutische klinische onderzoeken die zijn ontworpen om zich op specifieke patiëntenpopulaties te richten. Daarnaast is het ook belangrijk om de biologie en regulatie van biomarkers gerelateerd aan tumorgroei en tumorangiogenese te begrijpen. De meeste kandidaat-biomarkers zijn zelf cellulaire groeifactoren en zijn niet alleen betrokken bij de bevordering en groei van tumoren, maar ook bij normale groei en ontwikkeling en bij normale en abnormale weefselreacties op letsel. Het primaire doel van het voorgestelde project is om nieuwe biomarkers en nieuwe en evoluerende technologieën te helpen verfijnen om ze te beoordelen.