N2004-03: Intravenöses Fenretinid bei der Behandlung junger Patienten mit rezidivierendem oder resistentem Neuroblastom (IV Fenretinide)

KRANKHEITSMERKMALE:

• Diagnose Neuroblastom entweder durch histologische Bestätigung und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin

  • Differenzierung Ganglioneuroblastom erlaubt

    • Kein histologischer Nachweis nur eines Ganglioneuroms durch Tumorbiopsie oder Knochenmarkbiopsie

• Hochrisikoerkrankung, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Rezidivierende/fortschreitende Erkrankung zu jeder Zeit
  • Refraktäre Erkrankung (d. h. weniger als teilweises Ansprechen auf eine Erstlinientherapie, die ≥ 4 Chemotherapiezyklen umfasste)

  • Anhaltende Erkrankung nach zumindest teilweisem Ansprechen auf eine Erstlinientherapie (d. h. immer noch Resterkrankung durch MIBG, CT/MRT oder Knochenmarkbiopsie)

    • Biopsie mindestens einer Reststelle, die ein lebensfähiges Neuroblastom nachweist, erforderlich (Tumor nach Knochenmarkmorphologie gilt als angemessene Dokumentation der Krankheit)

• Messbare Erkrankung, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Messbarer Tumor im MRT- oder CT-Scan, definiert als mindestens eine eindimensional messbare Läsion ≥ 20 mm durch herkömmliche Techniken oder ≥ 10 mm durch Spiral-CT-Scan

    • Bei Patienten mit persistierender Erkrankung muss eine Biopsie* des Knochenmarks oder der Knochen- oder Weichteilstelle ein lebensfähiges Neuroblastom ergeben haben

  • MIBG-Scan mit positiver Aufnahme an mindestens einer Stelle

    • Bei Patienten mit persistierender Erkrankung muss eine Biopsie* einer MIBG-positiven Stelle ein lebensfähiges Neuroblastom ergeben haben
  • Knochenmark mit Tumorzellen, die in der routinemäßigen Morphologie (nicht nur durch NSE-Färbung) von bilateralem Aspirat und/oder Biopsie einer Knochenmarkprobe zu sehen sind Strahlentherapie

• Keine ZNS-parenchymalen oder meningealen Läsionen

  • Schädelbasierte Tumorläsionen mit oder ohne intrakranielle Ausdehnung sind erlaubt, vorausgesetzt, es gibt keine neurologischen Anzeichen oder Symptome oder Hydrozephalus im Zusammenhang mit der Läsion
  • Patienten mit einer vollständigen chirurgischen Resektion von ZNS-Läsionen in der Anamnese sind geeignet, vorausgesetzt, es gibt keine Hinweise auf ZNS-Läsionen durch MRT- oder CT-Scan bei Studieneintritt
  • Patienten mit ZNS-Läsionen in der Anamnese müssen für ≥ 4 Wochen auf eine Kortikosteroidtherapie wegen ZNS-Läsionen verzichten

PATIENTENMERKMALE:

• Leistungsstatus 0-2
• Lebenserwartung ≥ 2 Monate
• ANC ≥ 500/mm³
• Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm³ (transfusionsunabhängig)
• Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfusionsunabhängig)
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5-mal altersüblich
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal altersüblich
• ALT und AST ≤ 3 mal normal für das Alter
• Serumtriglyceride < 300 mg/dL
• Serumkalzium < 11,6 mg/dl
• Lipase normal für das Alter
• PT/PTT ≤ 1,5-fache Altersobergrenze (ohne Frischplasmaunterstützung; Vitamin K erlaubt)
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen vor, während und 2 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
• LVEF ≥ 55 % nach ECHO oder MUGA-Scan ODER fraktionelle Verkürzung ≥ 27 % nach ECHO
• Keine EKG-Auffälligkeit
• Keine Ruhedyspnoe oder Sauerstoffbedarf
• Keine Hämaturie und/oder Proteinurie > 1+ bei Urinanalyse
• Keine bekannte Allergie gegen Eiprodukte
• Keine bekannte Vorgeschichte einer Allergie gegen Sojabohnenöl
• Keine Hauttoxizität > Grad 1 gemäß CTCAE v3
• Anfallsleiden zulässig, wenn die Anfälle mit Antikonvulsiva kontrolliert werden und die Antikonvulsiva nicht kontraindiziert sind
• Bekannte genetische, metabolische oder psychiatrische Erkrankungen oder andere schwerwiegende medizinische Probleme müssen vor der Studienregistrierung vom Studienleiter genehmigt werden

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

• Erholt von allen vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien
• Mehr als 3 Wochen seit vorheriger myelosuppressiver Chemotherapie (4 Wochen bei Nitrosoharnstoffen) und/oder biologischer Therapie ohne Stammzellunterstützung
• Mehr als 7 Tage seit früheren hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
• Keine vorangegangene Strahlentherapie an der einzigen Stelle mit messbarer Erkrankung, es sei denn, es gab eine spätere Krankheitsprogression an dieser Stelle oder eine Biopsie dieser Stelle zeigte ein lebensfähiges Neuroblastom ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie
• Vorherige ZNS-Bestrahlung erlaubt
• Mindestens 2 Wochen seit vorheriger Kleinfeld-(Fokal-)Strahlentherapie
• Mindestens 6 Wochen seit vorheriger Großfeld-Strahlentherapie (d. h. Ganzkörperbestrahlung, kraniospinale Strahlentherapie, Strahlentherapie des ganzen Abdomens oder der gesamten Lunge oder Strahlentherapie von > 50 % des Markraums)
• Mindestens 56 Tage seit vorheriger myeloablativer autologer Stammzelltransplantation
• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger myelosuppressiver Therapie mit Stammzellunterstützung
• Mindestens 6 Wochen seit vorheriger MIBG-Therapie
• Vorherige orale Fenretinidtherapie erlaubt
• Mindestens 3 Wochen seit früheren Retinoidtherapien
• Keine vorherige Organtransplantation
• Keine vorherige myeloablative allogene Stammzelltransplantation, es sei denn, die Stammzellen stammten von einem eineiigen Zwillingsgeschwister

• Keine gleichzeitige systemische Kortikosteroide, einschließlich Kortikosteroide zur Bekämpfung von Erbrechen

  • Gleichzeitige inhalative Kortikosteroide zur Asthmakontrolle oder Steroide bei metabolischen Mangelzuständen erlaubt
• Eine gleichzeitige palliative Strahlentherapie ist zulässig, vorausgesetzt, die bestrahlten Stellen werden nicht zur Messung des Ansprechens verwendet
• Keine gleichzeitige parenterale Intralipidgabe
• Keine andere gleichzeitige Chemotherapie oder immunmodulierende Mittel
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die im Verdacht stehen, einen Pseudotumor cerebri zu verursachen, einschließlich Tetracyclin, Nalidixinsäure, Nitrofurantoin, Phenytoin, Sulfonamide, Lithium oder Amiodaron
• Keine gleichzeitige Nahrungsergänzung mit Vitamin A, C oder E (außer als Teil einer routinemäßigen vollständigen parenteralen Ernährung [TPN] oder als Teil einer einzelnen täglichen Standarddosis eines oralen Multivitaminpräparats)
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die möglicherweise als Modulatoren der intrazellulären Ceramidspiegel oder der Ceramid-Zytotoxizität, des Sphingolipidtransports oder des p-Glykoprotein (MDR1) oder MDR1-Medikamenten-/Lipidtransporters wirken, einschließlich Cyclosporin oder Analogon, Verapamil, Tamoxifen oder Analogon, Ketoconazol, Chlorpromazin, Mifepriston (RU486), Indomethacin oder Sulfinpyrazon
• Keine anderen gleichzeitigen Antikrebsmittel
• Keine gleichzeitige Kräuterergänzung oder andere alternative Therapiemedikamente
• Keine gleichzeitige Antiarrhythmie oder inotrope Herzmedikation