N2004-03: Dożylny fenretynid w leczeniu młodych pacjentów z nawracającym lub opornym nerwiakiem niedojrzałym (IV Fenretinide)

CHARAKTERYSTYKA CHOROBY:

• Rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego przez potwierdzenie histologiczne i/lub wykrycie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu

  • Dopuszczalny różnicujący ganglioneuroblastoma

    • Brak histologicznych dowodów jedynie na ganglioneuroma w biopsji guza lub biopsji szpiku kostnego

• Choroba wysokiego ryzyka spełniająca co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Nawracająca/postępująca choroba w dowolnym momencie
  • Choroba oporna na leczenie (tj. mniej niż częściowa odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu obejmujące ≥ 4 cykle chemioterapii)

  • Utrzymująca się choroba po przynajmniej częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (tj. nadal ma chorobę resztkową w badaniu MIBG, CT/MRI lub biopsji szpiku kostnego)

    • Wymagana biopsja co najmniej jednego resztkowego miejsca wykazującego żywotnego nerwiaka niedojrzałego (guz na podstawie morfologii szpiku kostnego uważa się za odpowiednią dokumentację choroby)

• Mierzalna choroba spełniająca co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Guz możliwy do zmierzenia w badaniu MRI lub tomografii komputerowej, zdefiniowany jako co najmniej jedna jednowymiarowa zmiana mierzalna ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej

    • W przypadku pacjentów z przewlekłą chorobą biopsja* szpiku kostnego, kości lub tkanki miękkiej musi wykazać żywy nerwiak niedojrzały

  • Skan MIBG z pozytywnym wychwytem w co najmniej jednym miejscu

    • W przypadku pacjentów z przetrwałą chorobą biopsja* miejsca z dodatnim wynikiem MIBG musi wykazać żywotnego nerwiaka niedojrzałego
  • Szpik kostny z komórkami nowotworowymi widocznymi w rutynowej morfologii (nie tylko przez barwienie NSE) obustronnej aspiratu i/lub biopsji jednej próbki szpiku kostnego UWAGA: *Jeśli zmiana była napromieniowana, biopsję należy wykonać co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu radioterapia

• Brak zmian miąższowych lub oponowych w OUN

  • Dozwolone są zmiany guza na czaszce z naciekaniem wewnątrzczaszkowym lub bez, pod warunkiem że nie występują oznaki lub objawy neurologiczne ani wodogłowie związane ze zmianą
  • Pacjenci z historią całkowitej chirurgicznej resekcji zmian w OUN kwalifikują się, pod warunkiem że nie ma dowodów na zmiany w OUN w MRI lub tomografii komputerowej w momencie włączenia do badania
  • Pacjenci ze zmianami w OUN w wywiadzie muszą odstawić kortykosteroidy z powodu zmian w OUN przez ≥ 4 tygodnie

CHARAKTERYSTYKA PACJENTA:

• Stan wydajności 0-2
• Oczekiwana długość życia ≥ 2 miesiące
• ANC ≥ 500/mm³
• Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm³ (niezależna od transfuzji)
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (niezależna od transfuzji)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 razy normalne dla wieku
• Całkowita bilirubina ≤ 1,5 razy normalna dla wieku
• ALT i AST ≤ 3 razy normalne dla wieku
• Triglicerydy w surowicy < 300 mg/dl
• Stężenie wapnia w surowicy < 11,6 mg/dl
• Lipaza w normie dla wieku
• PT/PTT ≤ 1,5 razy górna granica normy dla wieku (bez wspomagania świeżo mrożonym osoczem; witamina K dozwolona)
• Nie w ciąży ani nie karmi
• Negatywny test ciążowy
• Płodne pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję przed, w trakcie i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia w ramach badania
• LVEF ≥ 55% w badaniu ECHO lub MUGA LUB frakcjonalne skrócenie ≥ 27% w badaniu ECHO
• Brak nieprawidłowości w EKG
• Brak duszności spoczynkowej i zapotrzebowania na tlen
• Brak krwiomoczu i/lub białkomoczu > 1+ w badaniu moczu
• Brak znanej historii alergii na produkty jajeczne
• Brak znanej historii alergii na olej sojowy
• Brak toksyczności skórnej > stopnia 1 według CTCAE v3
• Zaburzenie napadowe dozwolone, jeśli napady są kontrolowane za pomocą leków przeciwdrgawkowych, a lek przeciwdrgawkowy nie jest przeciwwskazany
• Znane schorzenia genetyczne, metaboliczne lub psychiatryczne lub inne trwające poważne problemy medyczne muszą zostać zatwierdzone przez kierownika badania przed rejestracją badania

WCZEŚNIEJSZA TERAPIA RÓWNOCZESNA:

• Wyzdrowienie po całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii
• Ponad 3 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii mielosupresyjnej (4 tygodnie dla nitrozomoczników) i/lub terapii biologicznej bez wspomagania komórkami macierzystymi
• Więcej niż 7 dni od wcześniejszych czynników wzrostu krwiotwórczych
• Brak wcześniejszej radioterapii jedynego ogniska mierzalnej choroby, chyba że nastąpiła późniejsza progresja choroby w tym miejscu lub biopsja tego miejsca wykazała żywotnego nerwiaka niedojrzałego ≥ 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii
• Dozwolone wcześniejsze napromienianie OUN
• Co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej radioterapii małym polem (ogniskowym).
• Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszej radioterapii dużym polem (tj. napromienianie całego ciała, radioterapia czaszkowo-rdzeniowa, radioterapia całego brzucha lub płuc lub radioterapia > 50% szpiku kostnego)
• Co najmniej 56 dni od wcześniejszego mieloablacyjnego autologicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej terapii mielosupresyjnej wspomaganej komórkami macierzystymi
• Co najmniej 6 tygodni od wcześniejszej terapii MIBG
• Dozwolona wcześniejsza doustna terapia fenretynidem
• Co najmniej 3 tygodnie od wcześniejszej terapii retinoidami
• Brak wcześniejszego przeszczepu narządu
• Brak wcześniejszego mieloablacyjnego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, chyba że komórki macierzyste pochodziły od identycznego bliźniaka

• Brak jednoczesnego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów, w tym kortykosteroidów do kontrolowania wymiotów

  • Dozwolone jest jednoczesne podawanie kortykosteroidów wziewnych w celu kontroli astmy lub steroidów w stanach niedoboru metabolicznego
• Jednoczesna radioterapia paliatywna jest dozwolona pod warunkiem, że miejsca napromieniowane nie będą wykorzystywane do pomiaru odpowiedzi
• Brak jednoczesnych pozajelitowych intralipidów
• Brak innych równoczesnych chemioterapii lub środków immunomodulujących
• Brak równoczesnych leków podejrzewanych o powodowanie guza rzekomego mózgu, w tym tetracykliny, kwasu nalidyksowego, nitrofurantoiny, fenytoiny, sulfonamidów, litu lub amiodaronu
• Brak równoczesnych suplementów witaminy A, C lub E (z wyjątkiem rutynowych suplementów całkowitego żywienia pozajelitowego [TPN] lub jako część pojedynczej dziennej standardowej dawki doustnego suplementu multiwitaminowego)
• Brak równoczesnych leków, które mogą potencjalnie działać jako modulatory wewnątrzkomórkowego poziomu ceramidów lub cytotoksyczności ceramidów, transportu sfingolipidów lub transporterów leków/lipidów p-glikoproteiny (MDR1) lub MDR1, w tym cyklosporyny lub analogów, werapamilu, tamoksyfenu lub analogów, ketokonazolu, chlorpromazyny, mifepristonu (RU486), indometacyna lub sulfinpirazon
• Żadnych innych równoczesnych leków przeciwnowotworowych
• Żadnych równoczesnych suplementów ziołowych ani innych alternatywnych leków terapeutycznych
• Bez jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych lub inotropowych leków nasercowych