N2004-03: Fenretinide per via endovenosa nel trattamento di giovani pazienti con neuroblastoma ricorrente o resistente (IV Fenretinide)

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

• Diagnosi di neuroblastoma mediante conferma istologica e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie

  • Differenziazione del ganglioneuroblastoma consentita

    • Nessuna evidenza istologica solo di ganglioneuroma mediante biopsia tumorale o biopsia del midollo osseo

• Malattia ad alto rischio che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

  • Malattia ricorrente/progressiva in qualsiasi momento
  • Malattia refrattaria (cioè, meno di una risposta parziale alla terapia di prima linea che comprendeva ≥ 4 cicli di chemioterapia)

  • Malattia persistente dopo almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea (cioè, ha ancora malattia residua da MIBG, TC/MRI o biopsia del midollo osseo)

    • È necessaria la biopsia di almeno un sito residuo che dimostri un neuroblastoma vitale (il tumore in base alla morfologia del midollo osseo è considerato un'adeguata documentazione della malattia)

• Malattia misurabile che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

  • Tumore misurabile alla risonanza magnetica o alla TC, definito come almeno una lesione unidimensionalmente misurabile ≥ 20 mm mediante tecniche convenzionali o ≥ 10 mm mediante scansione TC spirale

    • Per i pazienti con malattia persistente, una biopsia* del midollo osseo o del sito osseo o dei tessuti molli deve aver dimostrato un neuroblastoma vitale

  • Scansione MIBG con captazione positiva in almeno un sito

    • Per i pazienti con malattia persistente, una biopsia* di un sito MIBG positivo deve aver dimostrato un neuroblastoma vitale
  • Midollo osseo con cellule tumorali osservate sulla morfologia di routine (non solo mediante colorazione NSE) di aspirato bilaterale e/o biopsia di un campione di midollo osseo NOTA: *Se la lesione è stata irradiata, la biopsia deve essere stata eseguita almeno 4 settimane dopo il completamento del radioterapia

• Nessuna lesione a base parenchimale o meningea del SNC

  • Lesioni tumorali a base cranica con o senza estensione intracranica sono consentite a condizione che non vi siano segni o sintomi neurologici o idrocefalo correlati alla lesione
  • I pazienti con una storia di resezione chirurgica completa delle lesioni del SNC sono ammissibili a condizione che non vi siano prove di lesioni del SNC mediante risonanza magnetica o TC all'ingresso nello studio
  • I pazienti con una storia di lesioni del SNC devono interrompere la terapia con corticosteroidi per le lesioni del SNC per ≥ 4 settimane

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

• Stato delle prestazioni 0-2
• Aspettativa di vita ≥ 2 mesi
• ANC ≥ 500/mm³
• Conta piastrinica ≥ 50.000/mm³ (indipendente dalla trasfusione)
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (indipendente dalle trasfusioni)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte normale per l'età
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte normale per l'età
• ALT e AST ≤ 3 volte normali per l'età
• Trigliceridi sierici < 300 mg/dL
• Calcio sierico < 11,6 mg/dL
• Lipasi normale per l'età
• PT/PTT ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età (senza supporto di plasma fresco congelato; vitamina K consentita)
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare una contraccezione efficace prima, durante e per 2 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• LVEF ≥ 55% mediante ECHO o MUGA scan OPPURE accorciamento frazionato ≥ 27% mediante ECHO
• Nessuna anomalia ECG
• Nessuna dispnea a riposo o necessità di ossigeno
• Nessuna ematuria e/o proteinuria > 1+ all'esame delle urine
• Nessuna storia nota di allergia ai prodotti a base di uova
• Nessuna storia nota di allergia all'olio di semi di soia
• Nessuna tossicità cutanea > grado 1 per CTCAE v3
• Disturbo convulsivo consentito se le convulsioni sono controllate con anticonvulsivanti e l'anticonvulsivante non è controindicato
• Condizioni genetiche, metaboliche o psichiatriche note o altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dal presidente dello studio prima della registrazione dello studio

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

• Recuperato da tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie
• Più di 3 settimane dalla precedente chemioterapia mielosoppressiva (4 settimane per le nitrosouree) e/o terapia biologica senza supporto con cellule staminali
• Più di 7 giorni da fattori di crescita ematopoietici precedenti
• Nessuna precedente radioterapia nell'unico sito di malattia misurabile a meno che non vi sia stata una successiva progressione della malattia in quel sito o una biopsia di quel sito abbia mostrato un neuroblastoma vitale ≥ 4 settimane dopo il completamento della radioterapia
• È consentita una precedente irradiazione del sistema nervoso centrale
• Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia a piccolo campo (focale).
• Almeno 6 settimane dalla precedente radioterapia ad ampio campo (cioè, irradiazione total body, radioterapia craniospinale, radioterapia dell'intero addome o del polmone totale o radioterapia a > 50% dello spazio midollare)
• Almeno 56 giorni dal precedente trapianto di cellule staminali autologhe mieloablative
• Almeno 4 settimane dalla precedente terapia mielosoppressiva con supporto di cellule staminali
• Almeno 6 settimane dalla precedente terapia con MIBG
• È consentita una precedente terapia orale con fenretinide
• Almeno 3 settimane da precedenti terapie con retinoidi
• Nessun precedente trapianto di organi
• Nessun precedente trapianto di cellule staminali allogeniche mieloablative a meno che le cellule staminali non provenissero da un gemello identico

• Nessun corticosteroide sistemico concomitante, compresi i corticosteroidi per il controllo dell'emesi

  • Sono consentiti corticosteroidi inalatori concomitanti per il controllo dell'asma o steroidi per stati di deficienza metabolica
• È consentita la radioterapia palliativa concomitante, a condizione che i siti irradiati non vengano utilizzati per misurare la risposta
• Nessun intralipide parenterale concomitante
• Nessun'altra chemioterapia concomitante o agenti immunomodulanti
• Nessun farmaco concomitante sospettato di causare pseudotumor cerebri, inclusi tetraciclina, acido nalidixico, nitrofurantoina, fenitoina, sulfonamidi, litio o amiodarone
• Nessun integratore concomitante di vitamina A, C o E (eccetto come parte dei supplementi di nutrizione parenterale totale [TPN] di routine o come parte di una singola dose giornaliera standard di integratore multivitaminico orale)
• Nessun farmaco concomitante che possa potenzialmente agire come modulatore dei livelli intracellulari di ceramide o della citotossicità della ceramide, del trasporto di sfingolipidi o dei trasportatori di farmaci/lipidi della p-glicoproteina (MDR1) o MDR1, inclusi ciclosporina o analogo, verapamil, tamoxifene o analogo, ketoconazolo, clorpromazina, mifepristone (RU486), indometacina o sulfinpirazone
• Nessun altro agente antitumorale concomitante
• Nessun integratore a base di erbe concomitanti o altri farmaci terapeutici alternativi
• Nessun farmaco cardiaco antiaritmico o inotropo concomitante