Pentoxifyllin versus Pioglitazon bei alkoholfreier Steatohepatitis (NASH) (NASH)

Insgesamt werden 40 Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener NASH aufgenommen.

Einschlusskriterien

• Bauch-USG mit diffus echogener Leber, was auf eine Fettinfiltration der Leber hindeutet.
• ALT > 1,2-fache Obergrenze des Normalwerts für > 6 Monate (mindestens drei Lesungen im Abstand von einem Monat)
• Leberbiopsie, die Steatose zeigt, die > 10 % der Hepatozyten mit nekroinflammatorischer Aktivität betrifft, ballonierende Hepatozyten und/oder Fibrose.

Ausschlusskriterien

• Alkoholkonsum von mehr als 20 g/Woche
• Nachweis einer viralen/autoimmunen Hepatitis
• PBC (primäre biliäre Zirrhose)
• Gallenstauung
• Wilson-Krankheit
• Hämchromatose
• Dekompensierte Zirrhose

• Arzneimitteleinnahme der folgenden Arzneimittel über einen Zeitraum von mehr als 4 Wochen in den letzten 6 Wochen

  • Amiodaron
  • Methotrexat
  • Perhexilin
  • Glukokortikoide
  • Östrogene
  • Tamoxifen
  • Nifedipin
  • Diltiazem
  • Tamoxifen
• DM-Typ I

STUDIENDESIGN

Die Studie gliedert sich in zwei Teile Teil A und Teil B.

Teil A

• Bei der Einschreibung wird eine Querschnittsstudie des Stoffwechselprofils mit einer detaillierten körperlichen Untersuchung und Laboruntersuchungen sowie bestimmten spezifischen Tests für nichtalkoholische Steatohepatitis durchgeführt.
• Bei der Einschreibung werden folgende Merkmale aufgenommen:
• Vorgeschichte von Diabetes, Bluthochdruck, Dyslipidämie, koronarer Herzkrankheit.
• Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe, BMI (Body Mass Index), Taillen- und Hüftumfang.
• USG Bauch
• LFT
• Nüchternglukose, postprandialer Blutzucker/oraler GTT (Glukosetoleranztest)
• Nüchterninsulinspiegel
• Nüchternes C-Peptid
• HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulinresistenz)
• Nüchternes Lipidprofil
• Fasten TNF-α
• Fasten Adiponektin
• Fasten Leptin
• Leber Biopsie
• Die Taille wird bei stehenden Probanden mit weichem Klebeband in der Mitte zwischen der untersten Rippe und der Wirbelsäule gemessen.
• Der BMI jedes Patienten wird berechnet.
• Ein schlanker Patient wird als BMI von 18,5–22,9 kg/m2 definiert
• Übergewicht ab ≥ 23-24,9 kg/m2
• Fettleibig ab ≥ 25 kg/m2

• Schlanke Patienten werden weiter kategorisiert als

  1. Normaler Taillenumfang (< 90 cm für Männer, < 80 cm für Frauen)
  2. Anormaler Taillenumfang (mehr als die oben genannten Kriterien)

• Die Insulinresistenz wird von HOMA-IR berechnet

  • Nüchtern-Seruminsulin (μIU/ml) x Nüchtern-Serumglukose (mmol/l) ÷ 22,5 HOMA-IR >2 wird als Insulinresistenz gewertet.
• TNF-α, Adiponektin und Leptin werden durch die ELISA-Methode unter Verwendung von Standardkits gemessen.
• Die Leberbiopsie wird zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie von einem Pathologen analysiert. Die histologische Berichterstattung erfolgt nach der Methode von Brunt et al.23

Teil B.

Es wird eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Pentoxyphyllin im Vergleich zu Pioglitazon durchgeführt.

Insgesamt werden 40 NASH-Patienten (schlank und fettleibig) aufgenommen. Allen wird ein Ernährungs- und Bewegungsprotokoll empfohlen. Zwanzig Patienten werden randomisiert und erhalten Pentoxifyllin in einer Dosis von 1200 mg/Tag in 3 aufgeteilten Dosen. Weitere 20 Patienten erhalten Pioglitazon in einer Dosis von 30 mg/Tag. Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um entweder Pentoxifyllin oder Pioglitazon zu erhalten (Randomisierung wird computergeneriert). Die Patienten werden mit Leberbiochemie in monatlichen Abständen für die ersten 3 Monate und anschließend in 3-Monats-Intervallen nachuntersucht. .Die Leberbiopsie wird am Ende der 6-monatigen Therapie wiederholt. Der Pathologe wird gegenüber dem Medikament, das den NASH-Patienten verabreicht wird, verblindet.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Pentoxifyllin und Pioglitazon werden bei Folgebesuchen erfragt und aufgezeichnet. Die bekannten Nebenwirkungen von Pentoxiphyllin sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Blähungen, Hitzewallungen, Schwindel und gastroösophagealer Reflux und die von Pioglitazon sind Myalgie, Gewichtszunahme und Pedalödeme.

ENDPUNKT DER STUDIE

1. Wiederholen Sie die Stoffwechselparameter und die Leberbiopsie am Ende von 6 Monaten.
2. Eine Verbesserung um 50 % oder eine Normalisierung der Aminotransferase am Ende der Studie wird mit dem Ausgangswert verglichen.
3. Die Histologie wird mit der erneuten Leberbiopsie verglichen.