Pentoksyfilina kontra pioglitazon w bezalkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH) (NASH)

W sumie zostanie włączonych 40 pacjentów z NASH potwierdzonym biopsją.

Kryteria przyjęcia

• USG jamy brzusznej wykazujące rozproszoną echogeniczność wątroby sugerującą naciek tłuszczowy w wątrobie.
• ALT > 1,2-krotność górnej granicy normy przez > 6 miesięcy (przynajmniej trzy czytania w odstępie miesiąca)
• Biopsja wątroby wykazująca stłuszczenie obejmujące >10% hepatocytów z aktywnością martwiczo-zapalną, hepatocyty balonowate i/lub zwłóknienie.

Kryteria wyłączenia

• Spożycie alkoholu powyżej 20 g/tydz
• Dowody na wirusowe/autoimmunologiczne zapalenie wątroby
• PBC (pierwotna marskość żółciowa wątroby)
• Niedrożność dróg żółciowych
• choroba Wilsona
• Hemchromatoza
• Zdekompensowana marskość wątroby

• Przyjmowanie następujących leków przez okres dłuższy niż 4 tygodnie w ciągu ostatnich 6 tygodni

  • Amiodaron
  • Metotreksat
  • Perheksylina
  • Glikokortykosteroidy
  • estrogeny
  • Tamoksyfen
  • Nifedypina
  • diltiazem
  • Tamoksyfen
• DM typu I

PROJEKT BADANIA

Badanie zostanie podzielone na dwie części, część A i część B.

Część A

• Przekrojowe badanie profilu metabolicznego zostanie przeprowadzone podczas rejestracji wraz ze szczegółowym badaniem fizykalnym i badaniami laboratoryjnymi oraz pewnymi specyficznymi testami na niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby.
• Podczas rejestracji zostaną uwzględnione następujące cechy:
• Wcześniejsza historia cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, choroby wieńcowej.
• Wiek, płeć, waga, wzrost, BMI (wskaźnik masy ciała), obwód talii i bioder.
• USG jamy brzusznej
• LFT
• Glukoza na czczo, poposiłkowy poziom cukru we krwi/doustny GTT (test tolerancji glukozy)
• Poziom insuliny na czczo
• Czczo peptyd C
• HOMA-IR (model oceny homeostazy – insulinooporność)
• Profil lipidowy na czczo
• TNF-α na czczo
• Adiponektyna na czczo
• Leptyna na czczo
• Biopsja wątroby
• Talia będzie mierzona miękką taśmą u osób stojących w połowie odległości między najniższym żebrem a kolcem biodrowym.
• BMI każdego pacjenta zostanie obliczone.
• Szczupły pacjent zostanie zdefiniowany jako BMI 18,5-22,9 kg/m2
• Nadwaga jako ≥ 23- 24,9 kg/m2
• Otyłość jako ≥ 25 kg/m2

• Szczupły pacjent będzie dalej kategoryzowany jako

  1. Normalny obwód talii (< 90 cm dla mężczyzn, < 80 cm dla kobiet)
  2. Nieprawidłowy obwód talii (więcej niż wyżej wymienione kryteria)

• Insulinooporność zostanie obliczona za pomocą HOMA-IR

  • Insulina w surowicy na czczo (μIU/ ml) x Stężenie glukozy w surowicy na czczo (mmol/l) ÷ 22,5 HOMA-IR >2 zostanie przyjęte jako insulinooporność.
• TNF-α, adiponektyna i leptyna będą oznaczane metodą ELISA przy użyciu standardowych zestawów.
• Biopsja wątroby zostanie przeanalizowana przez patologa w momencie włączenia do badania. Sprawozdania histologiczne zostaną sporządzone zgodnie z metodą podaną przez Brunta i wsp.23

Część B.

Zostanie przeprowadzone prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie porównujące skuteczność pentoksyfiliny i pioglitazonu.

W sumie zostanie zapisanych 40 pacjentów z NASH (szczupłych i otyłych). Wszyscy zostaną poinformowani o protokołach dietetycznych i treningowych. Dwudziestu pacjentów zostanie losowo przydzielonych do otrzymywania pentoksyfiliny w dawce 1200 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych. Kolejnych dwudziestu pacjentów otrzyma Pioglitazon w dawce 30 mg/dobę. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania pentoksyfiliny lub pioglitazonu (randomizacja zostanie wygenerowana komputerowo). Pacjenci będą poddawani badaniu biochemicznemu wątroby w odstępach miesięcznych przez pierwsze 3 miesiące, a następnie w odstępach 3-miesięcznych. Biopsja wątroby zostanie powtórzona pod koniec 6-miesięcznej terapii. Patolog będzie ślepy na lek podawany pacjentom z NASH.

Zdarzenia niepożądane związane z pentoksyfiliną i pioglitazonem będą badane i rejestrowane podczas wizyt kontrolnych. Znane skutki uboczne pentoksyfiliny to nudności, ból głowy, wymioty, niestrawność, wzdęcia, uderzenia gorąca, zawroty głowy i refluks żołądkowo-przełykowy, a pioglitazonu to bóle mięśni, zwiększenie masy ciała i obrzęk pedałów.

PUNKT KOŃCOWY BADANIA

1. Powtórne parametry metaboliczne i biopsja wątroby zostaną wykonane pod koniec 6 miesięcy.
2. Poprawa o 50% lub normalizacja aminotransferazy pod koniec badania zostanie porównana z wartością wyjściową.
3. Histologia zostanie porównana z powtórną biopsją wątroby.