Einzeldosis von pGM169/GL67A bei CF-Patienten

Die Studie ist als Einzelverabreichung in Nase und Lunge konzipiert. Zunächst werden in Teil A 3 Patienten einzeln im Abstand von einer Woche mit 10 ml (26,5 mg pDNA) über einen Vernebler und einer nasalen Dosis, die 10 % davon entspricht, behandelt (basierend auf Berechnungen der relativen Oberfläche: leitende Atemwege ungefähr 540 cm2; nasal Epithel beider Nasenlöcher ca. 40 cm2). Basierend auf unserer vorherigen Studie erwarten wir keine Nebenwirkungen der nasalen Dosis, aber wir nutzen diese Gelegenheit, da diese Gruppe keinen bronchoskopischen Wirksamkeitsmessungen unterzogen wird, um den Gentransfer auf das Nasenepithel zu bewerten. Eine weitere Gruppe von 3 Patienten wird dann genauso mit 20 ml vernebelter und 2 ml nasaler Dosis behandelt.

Anschließend erhalten die Patienten Dosen von 2 ml (nasal) und 20 ml (vernebelt). Diese Patienten werden sowohl vor als auch nach der Verabreichung einer intensiveren Überwachung der Genexpression unterzogen.

In Teil B des Protokolls werden wir Kombinationen von Lieferbedingungen und Dosis testen, um die maximal tolerierte Dosis zu ermitteln. Wir können auch Ibuprofen oder Prednisolon in klinischen Standarddosen um den Dosierungszeitraum herum verwenden, um die Entzündungsreaktion zu reduzieren. Zu den Abgabebedingungen gehören: Standardvernebelung (jeweils 5 ml über 25 Minuten wie in Teil A), langsam (jeweils 5 ml über 75-150 Minuten) und geteilt (Standardabgabe mit einem Zeitraum von bis zu 6 Stunden zwischen Aliquots). Unter diesen Bedingungen werden wir folgende Dosierungen testen, bis eine verträgliche Dosis erreicht ist: 20 ml (keine Standardlieferung, da bereits ausreichende Daten aus Teil A vorliegen); 10ml; 5ml; 2,5 ml. Jede Dosierungsstrategie wird zunächst in einer Kohorte von 3 Patienten durchgeführt, obwohl die Anzahl möglicherweise auf 6 erhöht werden muss, wenn die Daten nicht schlüssig sind. Einmal eine zufriedenstellende Einzeldosis von pGM169/GL67A bei CF-Patienten; cro851 Version 10; 16.08.2010 10 Dosis- und Vernebelungsstrategien identifiziert wurden, wird die Zahl der Empfänger auf 6 erhöht. Die maximale Anzahl von Patienten, die für diesen Arm der Studie rekrutiert werden, beträgt 30. Teil B wird es diesen oder anderen Probanden auch ermöglichen, eine nasale Dosis von 2 ml mit sowohl Vor- als auch Nachmessungen der nasalen PD zu erhalten.