HKI-272 für HER2-positiven Brustkrebs und Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Patienten (Männer oder Frauen) müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs mit metastasierender Erkrankung haben. Patienten ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten einen eindeutigen Nachweis einer Metastasierung durch eine körperliche Untersuchung oder eine radiologische Untersuchung haben.
• Bestätigung des HER2-positiven Status durch invasiven Primärtumor oder metastatisches Gewebe
• Überexpression durch Immunhistochemie (IHC) mit einem Score von 3+ (in > 30 % der invasiven Tumorzellen) UND/ODER HER2-Genamplifikation (> 6 HER2-Genkopien pro Kern oder ein FISH-Verhältnis [HER2-Genkopien zu Chromosom-17-Signalen] von ≥ 2,0)
• Hinweis: Patienten mit einem negativen oder zweideutigen Gesamtergebnis (FISH-Quotient von < 2,0 oder ≤ 6,0 HER2-Genkopien pro Kern) und IHC-Färbungswerten von 0, 1+, 2+ sind nicht für die Aufnahme geeignet
• Keine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in der Woche vor der Ausgangs-MRT des Gehirns
• Eine vorherige Trastuzumab- und Lapatinib-Therapie ist erlaubt.
• Die Anzahl der bisherigen Therapielinien (u. a. Chemotherapie, Trastuzumab und endokrine Therapien) ist unbegrenzt
• Eine vorherige Therapie mit Neratinib ist nicht erlaubt
• Mindestens 2 Wochen Auswaschphase nach Chemotherapie, vorheriger Protokolltherapie, Lapatinib, anderer zielgerichteter oder biologischer Therapie oder Strahlentherapie ist vor Studieneintritt erforderlich
• Für die Hormontherapie ist keine Auswaschung erforderlich, aber eine gleichzeitige Hormontherapie ist für Patienten in der Studie nicht erlaubt

Patienten mit fortschreitender Erkrankung (Kohorte 1):

• Für Kohorte 1 müssen die Patienten neue oder fortschreitende ZNS-Läsionen haben, wie vom behandelnden Arzt des Patienten beurteilt.
• In Kohorte 1 müssen die Patienten eine messbare ZNS-Erkrankung haben, definiert als mindestens eine parenchymale Hirnläsion, die in mindestens einer Dimension mit der längsten Dimension ≥ 10 mm durch lokale radiologische Überprüfung genau gemessen werden kann. Hinweis: Eine messbare Nicht-ZNS-Erkrankung ist für die Studienteilnahme NICHT erforderlich
• Es wird davon ausgegangen, dass einige Patienten mehrere progressive ZNS-Läsionen haben, von denen eine oder mehrere mit SRS oder einem chirurgischen Eingriff behandelt werden, wobei verbleibende unbehandelte Läsionen verbleiben. Solche Patienten sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet, vorausgesetzt, dass mindestens ein Residuum (d. h. nicht mit SRS behandelte oder nicht resezierte) Läsion ist messbar (≥10 mm).
• Patienten, die sich zuvor einer Schädeloperation unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern es Hinweise auf messbare verbleibende oder fortschreitende Läsionen gibt und seit der Operation mindestens 2 Wochen vergangen sind. Wenn sich ein Patient einer chirurgischen Resektion mit anschließender WBRT unterzieht, muss es nach Abschluss der WBRT Hinweise auf eine fortschreitende ZNS-Erkrankung geben.
• Patienten, die zuvor eine WBRT und/oder SRS hatten und deren zuvor behandelte Läsionen danach fortgeschritten sind, sind ebenfalls geeignet. In diesem Fall können Läsionen, die mit SRS behandelt wurden, als Zielläsionen angesehen werden, wenn nach Meinung des behandelnden Arztes eindeutige Anzeichen für eine Progression vorliegen.

Patienten mit operabler Erkrankung (Kohorte 2):

• In Kohorte 2 gehören zu den geeigneten Patienten diejenigen, die eine ZNS-Erkrankung haben, die für eine Operation zugänglich ist (typischerweise < 3 Hirnmetastasen und mit geplanter Resektion durch Neurochirurgie). Zu diesen Patienten können diejenigen gehören, die zuvor eine(n) Behandlung(en) für ihr ZNS erhalten haben oder nicht erhalten haben.
• Es wird erwartet, dass Patienten mit intrakranieller Erkrankung, die einer Operation zugänglich ist, vor Studieneintritt und Resektion eine messbare ZNS-Erkrankung aufweisen. Dies ist jedoch keine Zulassungsvoraussetzung. Eine messbare Erkrankung ist auch nicht erforderlich, um das Protokoll nach der chirurgischen Resektion fortzusetzen.
• Bei Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen, ist eine postoperative Ganzhirn-Strahlentherapie während der Studie nicht zulässig (eine gleichzeitige Neratinib- und Strahlentherapie wurde nicht untersucht und die Toxizität davon ist nicht bekannt). Die Patienten müssen Neratinib absetzen, wenn eine Strahlentherapie durchgeführt wird.

Patientenkohorte 3:

-In Kohorte 3 müssen berechtigte Patienten eine messbare Erkrankung des zentralen Nervensystems haben. Kohorte 3a wird Teilnehmer ohne vorherige Lapatinib-Therapie haben. Kohorte 3b wird eine vorherige Lapatinib-Therapie erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

• Nicht schwanger oder stillend
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie (einschließlich Prüfsubstanzen) erhalten haben, oder diejenigen, die sich aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht ausreichend von unerwünschten Ereignissen erholt haben (ausgenommen Alopezie). Eine Auswaschung von Trastuzumab ist nicht erforderlich.
• Teilnehmer, die derzeit andere Prüfsubstanzen erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Neratinib zurückzuführen sind
• Gleichzeitige Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs), einschließlich Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Pentobarbital oder Primidon
• Patienten, die während der Studie gleichzeitig eine krebsgerichtete Therapie erhalten, wie z. B. eine gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie. Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig, sollte jedoch vor der ersten Neratinib-Dosis begonnen werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Mehr als zwei Anfälle in den letzten 4 Wochen vor Studienbeginn
• Patienten mit bekannter Kontraindikation für MRT, wie z. B. Herzschrittmacher, Granatsplitter oder Fremdkörper im Auge
• Diejenigen mit leptomeningealen Metastasen als einziger Ort der ZNS-Erkrankung
• Signifikantes Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen
• Jeder prädisponierende chronische Zustand, der zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt

Patientenkohorte 4:

- In Kohorte 4 müssen geeignete Patienten eine messbare Erkrankung des zentralen Nervensystems haben. Kohorte 4a wird Teilnehmer mit zuvor unbehandelten Hirnmetastasen haben. Kohorte 4b wird Teilnehmer mit progressiven Hirnmetastasen haben. Kohorte 4c wird Teilnehmer haben, die progressive Hirnmetastasen und früheres T-DM1 haben

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die derzeit andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie (einschließlich Prüfsubstanzen) erhalten haben, oder diejenigen, die sich aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden, nicht ausreichend von unerwünschten Ereignissen erholt haben (ausgenommen Alopezie). Eine Auswaschung durch Trastuzumab oder eine Hormontherapie ist nicht erforderlich.
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte oder Unverträglichkeit aufgrund von Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Neratinib und T-DM1 für die Kohorten 4A–4C Gleichzeitige Anwendung von Enzym-induzierenden Antiepileptika (EIAEDs), einschließlich Pentobarbital oder Primidon
• Patienten, die während der Studie gleichzeitig eine krebsgerichtete Therapie erhalten, wie z. B. eine gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie. Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten und Denosumab ist bei Knochenmetastasen zulässig, sollte jedoch vor der ersten Neratinib-Dosis begonnen werden.
• Jede vorherige Behandlung mit T-DM1 für die Kohorten 4A-4B.
• Für die Kohorten 4A, 4B und 4C: Patienten mit Myokardinfarkt oder Kardiomyopathie, die innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten sind, sind ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C mit abnormalen Leberfunktionstests
• Aktive Lebererkrankung durch Autoimmunerkrankungen oder sklerosierende Cholangitis
• Lungenerkrankung mit anderer Ätiologie als metastasiertem Brustkrebs, die zu Dyspnoe im Ruhezustand führt (4A-4C)
• Mehr als zwei Anfälle in den letzten 4 Wochen vor Studienbeginn
• Patienten mit bekannter Kontraindikation für MRT, wie z. B. Herzschrittmacher, Granatsplitter oder Fremdkörper im Auge. Eine Kopf-CT mit Kontrastmittel ist jedoch anstelle der MRT zu Studienbeginn und während der gesamten Studie zulässig, wenn die MRT kontraindiziert ist und die ZNS-Läsionen eines Teilnehmers auf der Kopf-CT eindeutig messbar sind.
• Diejenigen mit leptomeningealen Metastasen als einziger Ort der ZNS-Erkrankung
• Signifikantes Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen
• Jeder prädisponierende chronische Zustand, der zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität sind nicht förderfähig.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Neratinib (und andere in der Studie befindliche Wirkstoffe) ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist