HKI-272 til HER2-positiv brystkræft og hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Patienter (mænd eller kvinder) skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft med metastatisk sygdom. Patienter uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige tegn på metastasering ved fysisk undersøgelse eller radiologisk undersøgelse.
• Invasiv primær tumor eller metastatisk væv bekræftelse af HER2-positiv status
• Overekspression ved immunhistokemi (IHC) med score på 3+ (i > 30 % af invasive tumorceller) OG/ELLER HER2-genamplifikation (> 6 HER2-genkopier pr. kerne eller et FISH-forhold [HER2-gen kopierer til kromosom 17-signaler] på ≥ 2,0)
• Bemærk: Patienter med et negativt eller tvetydigt samlet resultat (FISH-forhold på < 2,0 eller ≤ 6,0 HER2-genkopier pr. kerne) og IHC-farvningsscore på 0, 1+, 2+ er ikke kvalificerede til tilmelding
• Ingen stigning i kortikosteroiddosis i ugen forud for baseline hjerne-MR
• Forudgående behandling med trastuzumab og lapatinib er tilladt.
• Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingslinjer (inklusive kemoterapi, trastuzumab og endokrine behandlinger)
• Ingen forudgående behandling med neratinib er tilladt
• Mindst 2 ugers udvaskningsperiode efter kemoterapi er enhver tidligere protokolbehandling, lapatinib, anden målrettet eller biologisk behandling eller strålebehandling påkrævet før studiestart
• Der kræves ingen udvaskning til hormonbehandling, men samtidig hormonbehandling er ikke tilladt for patienter på undersøgelse

Patienter med progressiv sygdom (kohorte 1):

• For kohorte 1 skal patienter have nye eller progressive CNS-læsioner, vurderet af patientens behandlende læge.
• I kohorte 1 skal patienter have målbar CNS-sygdom, defineret som mindst én parenkymal hjernelæsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension med den længste dimension ≥10 mm ved lokal radiologigennemgang. Bemærk: målbar ikke-CNS-sygdom er IKKE påkrævet for at deltage i undersøgelsen
• Det forventes, at nogle patienter kan have flere progressive CNS-læsioner, hvoraf en eller flere behandles med SRS eller kirurgi med resterende ubehandlede læsioner. Sådanne patienter er berettigede til at blive tilmeldt denne undersøgelse, forudsat at mindst én resterende (dvs. ikke-SRS-behandlet eller ikke-resekeret) læsion er målbar (≥10 mm).
• Patienter, der har fået foretaget tidligere kranieoperationer, er kvalificerede, forudsat at der er tegn på målbare resterende eller progressive læsioner, og der er gået mindst 2 uger siden operationen. Hvis en patient har kirurgisk resektion efterfulgt af WBRT, skal der være tegn på progressiv CNS-sygdom efter afslutningen af ​​WBRT.
• Patienter, der tidligere har haft WBRT og/eller SRS, og derefter hvis tidligere behandlede læsioner har udviklet sig derefter, er også kvalificerede. I dette tilfælde kan læsioner, der er blevet behandlet med SRS, betragtes som mållæsioner, hvis der efter den behandlende læges vurdering er utvetydige beviser for progression.

Patienter med operabel sygdom (kohorte 2):

• I kohorte 2 vil kvalificerede patienter omfatte dem, der har en CNS-sygdom, der er modtagelig for operation (typisk < 3 hjernemetastaser og med planlagt resektion ved neurokirurgi). Disse patienter kan omfatte dem, der har modtaget eller ikke har modtaget tidligere behandling(er) for deres CNS.
• Det forventes, at patienter, som har intrakraniel sygdom, der er modtagelig for kirurgi, vil have målbar CNS-sygdom før studiestart og resektion. Dette er dog ikke et berettigelseskrav. Målbar sygdom er heller ikke nødvendig for at fortsætte på protokol efter kirurgisk resektion.
• For patienter, der skal opereres, vil postoperativ helhjernestrålebehandling ikke være tilladt, mens patienter er i undersøgelse (samtidig neratinib og strålebehandling er ikke blevet undersøgt, og toksiciteten af ​​dette er ukendt). Patienter vil kræve seponering af neratinib, hvis strålebehandling vil blive givet.

Patientkohorte 3:

-I kohorte 3 skal berettigede patienter have målbar sygdom i centralnervesystemet. Kohorte 3a vil have deltagere uden forudgående lapatinib-behandling. Kohorte 3b vil have haft tidligere lapatinib-behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Ikke gravid eller ammende
• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling (inklusive forsøgsmidler) inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere (eksklusive alopeci). Udvaskning fra trastuzumab er ikke påkrævet.
• Deltagere, der i øjeblikket modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som neratinib
• Samtidig brug af enzyminducerende antiepileptika (EIAED'er), herunder phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, fosphenytoin, phenobarbital, pentobarbital eller primidon
• Patienter, der modtager en kræft-rettet samtidig behandling, såsom samtidig kemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling, mens de er i studiet. Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt, men bør startes før den første dosis af neratinib.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Mere end to anfald inden for de sidste 4 uger før studiestart
• Patienter med kendt kontraindikation for MR, såsom pacemaker, granatsplinter eller okulært fremmedlegeme
• Dem med leptomeningeale metastaser som det eneste sted for CNS-sygdom
• Signifikant malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at tolerere oral medicin
• Enhver prædisponerende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré

Patientkohorte 4:

- I kohorte 4 skal berettigede patienter have målbar sygdom i centralnervesystemet. Kohorte 4a vil have deltagere med tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Kohorte 4b vil have deltagere med progressive hjernemetastaser. Kohorte 4c vil have, at deltagere vil have progressive hjernemetastaser og tidligere T-DM1

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der i øjeblikket modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling (inklusive forsøgsmidler) inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere (eksklusive alopeci). Udvaskning fra trastuzumab eller hormonbehandling er ikke påkrævet.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner eller intolerabilitet tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som neratinib og T-DM1 for kohorter 4A-4C Samtidig brug af enzyminducerende antiepileptika (EIAED'er), herunder phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, fosphenytobarin, fosphenyol pentobarbital eller primidon
• Patienter, der modtager en kræft-rettet samtidig behandling, såsom samtidig kemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling, mens de er i studiet. Samtidig behandling med bisfosfonater og denosumab er tilladt for knoglemetastaser, men bør startes før den første dosis af neratinib.
• Enhver tidligere behandling med T-DM1 for kohorter 4A-4B.
• For kohorter 4A, 4B og 4C: Patienter med myokardieinfarkt eller debut af kardiomyopati inden for de sidste 6 måneder er udelukket
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Aktiv hepatitis B eller hepatitis C med unormale leverfunktionstests
• Aktiv leversygdom fra autoimmune lidelser eller skleroserende kolangitis
• Lungesygdom fra anden ætiologi end metastatisk brystkræft, der resulterer i dyspnø i hvile (4A-4C)
• Mere end to anfald inden for de sidste 4 uger før studiestart
• Patienter med kendt kontraindikation for MR, såsom pacemaker, granatsplinter eller okulært fremmedlegeme. Hoved-CT med kontrast er dog tilladt i stedet for MR ved baseline og under hele undersøgelsen, hvis MR er kontraindiceret, og en deltagers CNS-læsioner tydeligt kan måles på hoved-CT.
• Dem med leptomeningeale metastaser som det eneste sted for CNS-sygdom
• Signifikant malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at tolerere oral medicin
• Enhver prædisponerende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer
• Personer med en historie med en anden aktiv malignitet er ikke berettigede.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi neratinib (og andre midler i undersøgelsen) er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger