HKI-272 pour le cancer du sein HER2-positif et les métastases cérébrales

Critère d'intégration:

• Les patients (hommes ou femmes) doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie métastatique. Les patients sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases par un examen physique ou une étude radiologique.
• Tumeur primaire invasive ou confirmation tissulaire métastatique du statut HER2 positif
• Surexpression par immunohistochimie (IHC) avec un score de 3+ (dans > 30 % des cellules tumorales invasives) ET/OU amplification du gène HER2 (> 6 copies du gène HER2 par noyau ou un ratio FISH [copies du gène HER2 aux signaux du chromosome 17] de ≥ 2,0)
• Remarque : Les patients avec un résultat global négatif ou équivoque (rapport FISH < 2,0 ou ≤ 6,0 copies du gène HER2 par noyau) et des scores de coloration IHC de 0, 1+, 2+ ne sont pas éligibles pour l'inscription
• Aucune augmentation de la dose de corticostéroïdes dans la semaine précédant l'IRM cérébrale initiale
• Un traitement antérieur par le trastuzumab et le lapatinib est autorisé.
• Il n'y a pas de limite au nombre de lignes de traitement précédentes (y compris la chimiothérapie, le trastuzumab et les thérapies endocriniennes)
• Aucun traitement antérieur par le nératinib n'est autorisé
• Au moins 2 semaines de période de sevrage post-chimiothérapie, toute thérapie de protocole antérieure, le lapatinib, une autre thérapie ciblée ou biologique, ou une radiothérapie est nécessaire avant l'entrée à l'étude
• Aucun lavage n'est requis pour l'hormonothérapie, mais l'hormonothérapie concomitante n'est pas autorisée pour les patientes à l'étude

Patients atteints d'une maladie évolutive (Cohorte 1) :

• Pour la cohorte 1, les patients doivent présenter des lésions nouvelles ou évolutives du SNC, telles qu'évaluées par le médecin traitant du patient.
• Dans la cohorte 1, les patients doivent avoir une maladie mesurable du SNC, définie comme au moins une lésion cérébrale parenchymateuse qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension avec la dimension la plus longue ≥ 10 mm par examen radiologique local. Remarque : une maladie non-SNC mesurable n'est PAS requise pour la participation à l'étude
• On s'attend à ce que certains patients présentent de multiples lésions progressives du SNC, dont une ou plusieurs sont traitées par SRS ou par chirurgie avec des lésions résiduelles non traitées. Ces patients sont éligibles pour l'inscription à cette étude à condition qu'au moins un résiduel (c'est-à-dire la lésion non traitée par SRS ou non réséquée) est mesurable (≥ 10 mm).
• Les patients qui ont déjà subi une chirurgie crânienne sont éligibles, à condition qu'il existe des preuves de lésions résiduelles ou progressives mesurables et qu'au moins 2 semaines se soient écoulées depuis la chirurgie. Si un patient subit une résection chirurgicale suivie d'une RTCE, il doit y avoir des preuves d'une maladie progressive du SNC après la fin de la RTCE.
• Les patients qui ont déjà eu une WBRT et/ou une SRS et dont les lésions traitées antérieurement ont progressé par la suite sont également éligibles. Dans ce cas, les lésions qui ont été traitées par SRS peuvent être considérées comme des lésions cibles s'il existe une preuve non équivoque, de l'avis du médecin traitant, d'une progression.

Patients atteints d'une maladie opérable (cohorte 2) :

• Dans la cohorte 2, les patients éligibles incluront ceux qui ont une maladie du SNC qui se prête à la chirurgie (généralement < 3 métastases cérébrales et avec une résection planifiée par neurochirurgie). Ces patients peuvent inclure ceux qui ont reçu ou n'ont pas reçu de traitement(s) antérieur(s) pour leur SNC.
• Il est prévu que les patients qui ont une maladie intracrânienne pouvant être opérée auront une maladie mesurable du SNC avant l'entrée dans l'étude et la résection. Cependant, ce n'est pas une condition d'éligibilité. Une maladie mesurable n'est pas non plus nécessaire pour poursuivre le protocole après la résection chirurgicale.
• Pour les patients qui subissent une intervention chirurgicale, la radiothérapie postopératoire du cerveau entier ne sera pas autorisée pendant que les patients sont à l'étude (le nératinib et la radiothérapie simultanés n'ont pas été étudiés et leur toxicité est inconnue). Les patients devront arrêter le nératinib si une radiothérapie est administrée.

Cohorte de patients 3 :

-Dans la cohorte 3, les patients éligibles doivent avoir une maladie mesurable du système nerveux central. La cohorte 3a aura des participants sans traitement antérieur par lapatinib. La cohorte 3b aura déjà reçu un traitement par lapatinib.

Critère d'exclusion:

• Pas enceinte ou allaitante
• Les participants qui ont subi une chimiothérapie ou une radiothérapie (y compris les agents expérimentaux) dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré de manière adéquate des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt (à l'exclusion de l'alopécie). L'élimination du trastuzumab n'est pas nécessaire.
• Participants qui reçoivent actuellement d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nératinib
• Utilisation concomitante d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED), y compris la phénytoïne, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, le pentobarbital ou la primidone
• Les patients qui reçoivent une thérapie concomitante dirigée contre le cancer, telle qu'une chimiothérapie, une radiothérapie ou une hormonothérapie concomitante pendant l'étude. Un traitement concomitant par bisphosphonates est autorisé mais doit être débuté avant la première dose de nératinib.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Plus de deux crises au cours des 4 dernières semaines avant l'entrée à l'étude
• Patients présentant une contre-indication connue à l'IRM, telle qu'un stimulateur cardiaque, un éclat d'obus ou un corps étranger oculaire
• Ceux qui ont des métastases leptoméningées comme seul site de maladie du SNC
• Syndrome de malabsorption important ou incapacité à tolérer les médicaments oraux
• Toute condition chronique prédisposante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus

Cohorte de patients 4 :

- Dans la cohorte 4, les patients éligibles doivent avoir une maladie mesurable du système nerveux central. La cohorte 4a aura des participants avec des métastases cérébrales non traitées auparavant. La cohorte 4b aura des participants avec des métastases cérébrales progressives. La cohorte 4c aura des participants qui auront des métastases cérébrales progressives et un T-DM1 antérieur

Critère d'exclusion:

• Participants qui reçoivent actuellement d'autres agents expérimentaux.
• Les participants qui ont subi une chimiothérapie ou une radiothérapie (y compris les agents expérimentaux) dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré de manière adéquate des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt (à l'exclusion de l'alopécie). L'élimination du trastuzumab ou de l'hormonothérapie n'est pas nécessaire.
• Antécédents de réactions allergiques sévères ou d'intolérance attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nératinib et au T-DM1 pour les cohortes 4A-4C Utilisation concomitante d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED), y compris la phénytoïne, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, pentobarbital ou primidone
• Les patients qui reçoivent une thérapie concomitante dirigée contre le cancer, telle qu'une chimiothérapie, une radiothérapie ou une hormonothérapie concomitante pendant l'étude. Un traitement concomitant par bisphosphonates et dénosumab est autorisé pour les métastases osseuses mais doit être débuté avant la première dose de nératinib.
• Tout traitement antérieur avec T-DM1 pour les cohortes 4A-4B.
• Pour les cohortes 4A, 4B et 4C : les patients présentant un infarctus du myocarde ou une cardiomyopathie apparue au cours des 6 derniers mois sont exclus
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Hépatite B ou hépatite C active avec tests de la fonction hépatique anormaux
• Maladie hépatique active due à des maladies auto-immunes ou à une cholangite sclérosante
• Maladie pulmonaire d'étiologie autre que le cancer du sein métastatique entraînant une dyspnée au repos (4A-4C)
• Plus de deux crises au cours des 4 dernières semaines avant l'entrée à l'étude
• Patients présentant une contre-indication connue à l'IRM, telle qu'un stimulateur cardiaque, un éclat d'obus ou un corps étranger oculaire. Cependant, la TDM de la tête avec produit de contraste est autorisée à la place de l'IRM au départ et tout au long de l'étude si l'IRM est contre-indiquée et si les lésions du SNC d'un participant sont clairement mesurables sur la TDM de la tête.
• Ceux qui ont des métastases leptoméningées comme seul site de maladie du SNC
• Syndrome de malabsorption important ou incapacité à tolérer les médicaments oraux
• Toute condition chronique prédisposante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne active différente ne sont pas éligibles.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nératinib (et d'autres agents à l'étude) est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs