HKI-272 per carcinoma mammario HER2-positivo e metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

• I pazienti (uomini o donne) devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia metastatica. I pazienti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica devono avere evidenza inequivocabile di metastasi mediante esame fisico o studio radiologico.
• Tumore primario invasivo o conferma del tessuto metastatico dello stato HER2-positivo
• Sovraespressione mediante immunoistochimica (IHC) con punteggio di 3+ ​​(in > 30% delle cellule tumorali invasive) E/O amplificazione del gene HER2 (> 6 copie del gene HER2 per nucleo o rapporto FISH [copie del gene HER2 nei segnali del cromosoma 17] di ≥ 2,0)
• Nota: i pazienti con un risultato complessivo negativo o equivoco (rapporto FISH <2,0 o ≤ 6,0 copie del gene HER2 per nucleo) e punteggi di colorazione IHC di 0, 1+, 2+ non sono idonei per l'arruolamento
• Nessun aumento della dose di corticosteroidi nella settimana prima della RM cerebrale al basale
• È consentita una precedente terapia con trastuzumab e lapatinib.
• Non c'è limite al numero di precedenti linee di terapia (incluse chemioterapia, trastuzumab e terapie endocrine)
• Non è consentita alcuna precedente terapia con neratinib
• Almeno 2 settimane di periodo di washout post chemioterapia, qualsiasi precedente terapia del protocollo, lapatinib, altra terapia mirata o biologica o radioterapia è richiesta prima dell'ingresso nello studio
• Non è richiesto alcun washout per la terapia ormonale ma la terapia ormonale concomitante non è consentita per i pazienti in studio

Pazienti con malattia progressiva (Coorte 1):

• Per la coorte 1, i pazienti devono avere lesioni del SNC nuove o in progressione, come valutato dal medico curante del paziente.
• Nella coorte 1, i pazienti devono avere una malattia del SNC misurabile, definita come almeno una lesione cerebrale parenchimale che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con la dimensione più lunga ≥10 mm mediante esame radiologico locale. Nota: la malattia non-SNC misurabile NON è richiesta per la partecipazione allo studio
• Si prevede che alcuni pazienti possano presentare lesioni multiple progressive del SNC, una o più delle quali trattate con SRS o intervento chirurgico con lesioni residue non trattate rimanenti. Tali pazienti sono eleggibili per l'arruolamento in questo studio, a condizione che almeno un paziente residuo (ad es. la lesione non trattata con SRS o non resecata) è misurabile (≥10 mm).
• Sono ammissibili i pazienti che hanno subito un precedente intervento chirurgico al cranio, a condizione che vi sia evidenza di lesioni residue o progressive misurabili e che siano trascorse almeno 2 settimane dall'intervento. Se un paziente ha una resezione chirurgica seguita da WBRT, allora ci deve essere evidenza di malattia progressiva del SNC dopo il completamento di WBRT.
• Sono ammissibili anche i pazienti che hanno avuto una precedente WBRT e/o SRS e le cui lesioni trattate in precedenza sono successivamente progredite. In questo caso, le lesioni che sono state trattate con SRS possono essere considerate lesioni target se vi è evidenza inequivocabile, a giudizio del medico curante, di progressione.

Pazienti con malattia operabile (Coorte 2):

• Nella coorte 2, i pazienti eleggibili includeranno coloro che hanno una malattia del SNC suscettibile di intervento chirurgico (tipicamente < 3 metastasi cerebrali e con resezione pianificata mediante neurochirurgia). Questi pazienti possono includere coloro che hanno ricevuto o non hanno ricevuto trattamenti precedenti per il loro sistema nervoso centrale.
• Si prevede che i pazienti con malattia intracranica suscettibile di intervento chirurgico avranno una malattia del SNC misurabile prima dell'ingresso nello studio e della resezione. Tuttavia, questo non è un requisito di ammissibilità. Inoltre, non è necessario che la malattia misurabile continui con il protocollo dopo la resezione chirurgica.
• Per i pazienti sottoposti a intervento chirurgico, la radioterapia postoperatoria dell'intero cervello non sarà consentita mentre i pazienti sono in studio (neratinib concomitante e radioterapia non sono stati studiati e la tossicità di questo non è nota). I pazienti richiederanno l'interruzione di neratinib se verrà somministrata la radioterapia.

Coorte di pazienti 3:

-Nella coorte 3, i pazienti idonei devono avere una malattia del sistema nervoso centrale misurabile. La coorte 3a avrà partecipanti senza precedente terapia con lapatinib. La coorte 3b avrà avuto una precedente terapia con lapatinib.

Criteri di esclusione:

• Non incinta o allattamento
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia (compresi gli agenti sperimentali) entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi adeguatamente da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima (esclusa l'alopecia). Il washout da trastuzumab non è richiesto.
• - Partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a neratinib
• Uso concomitante di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED), tra cui fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, fosfenitoina, fenobarbital, pentobarbital o primidone
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi terapia concomitante diretta contro il cancro, come chemioterapia concomitante, radioterapia o terapia ormonale durante lo studio. Il trattamento concomitante con bifosfonati è consentito ma deve essere iniziato prima della prima dose di neratinib.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• - Più di due crisi nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti con controindicazione nota alla risonanza magnetica, come pacemaker cardiaco, schegge o corpo estraneo oculare
• Quelli con metastasi leptomeningee come unico sito di malattia del SNC
• Significativa sindrome da malassorbimento o incapacità di tollerare i farmaci per via orale
• Qualsiasi condizione cronica predisponente risultante in diarrea di grado 2 o superiore al basale

Coorte di pazienti 4:

- Nella coorte 4, i pazienti idonei devono avere una malattia del sistema nervoso centrale misurabile. La coorte 4a avrà partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente non trattate. La coorte 4b avrà partecipanti con metastasi cerebrali progressive. La coorte 4c avrà partecipanti con metastasi cerebrali progressive e precedente T-DM1

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti sperimentali.
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia (compresi gli agenti sperimentali) entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi adeguatamente da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima (esclusa l'alopecia). Non è richiesto il washout da trastuzumab o dalla terapia ormonale.
• Storia di gravi reazioni allergiche o intollerabilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a neratinib e T-DM1 per le coorti 4A-4C Uso concomitante di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED), inclusi fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, fosfenitoina, fenobarbital, pentobarbital o primidone
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi terapia concomitante diretta contro il cancro, come chemioterapia concomitante, radioterapia o terapia ormonale durante lo studio. Il trattamento concomitante con bifosfonati e denosumab è consentito per le metastasi ossee, ma deve essere iniziato prima della prima dose di neratinib.
• Qualsiasi trattamento precedente con T-DM1 per le coorti 4A-4B.
• Per le coorti 4A, 4B e 4C: sono esclusi i pazienti con infarto del miocardio o insorgenza di cardiomiopatia negli ultimi 6 mesi
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Epatite attiva B o epatite C con test di funzionalità epatica anormali
• Malattia epatica attiva da malattie autoimmuni o colangite sclerosante
• Malattia polmonare di eziologia diversa dal carcinoma mammario metastatico con conseguente dispnea a riposo (4A-4C)
• - Più di due crisi nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti con controindicazione nota alla risonanza magnetica, come pacemaker cardiaco, schegge o corpo estraneo oculare. Tuttavia, la TC della testa con mezzo di contrasto è consentita al posto della RM al basale e durante lo studio se la RM è controindicata e le lesioni del sistema nervoso centrale di un partecipante sono chiaramente misurabili sulla TC della testa.
• Quelli con metastasi leptomeningee come unico sito di malattia del SNC
• Significativa sindrome da malassorbimento o incapacità di tollerare i farmaci per via orale
• Qualsiasi condizione cronica predisponente risultante in diarrea di grado 2 o superiore al basale
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno attivo non sono ammissibili.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché neratinib (e altri agenti in studio) è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi