HKI-272 HER2-pozitív emlőrák és agyi metasztázisok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek (férfiak vagy nők) szövettani vagy citológiailag igazolt invazív emlőráknak kell lennie, metasztatikus betegséggel. Azoknál a betegeknél, akiknél a metasztázisos betegség kóros vagy citológiailag nem igazolt, egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra fizikális vizsgálattal vagy radiológiai vizsgálattal.
• Invazív primer tumor vagy metasztatikus szöveti HER2-pozitív státusz megerősítése
• Túlexpresszió immunhisztokémiával (IHC) 3+ pontszámmal (az invazív tumorsejtek > 30%-ában) ÉS/VAGY HER2 génamplifikáció (>6 HER2 génkópia sejtmagonként vagy FISH arány [a HER2 gén a 17. kromoszóma jelekre másolódik]) ≥ 2,0)
• Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek az összeredménye negatív vagy félreérthető (FISH-arány < 2,0 vagy ≤ 6,0 HER2 génkópia per sejtmag), és az IHC festési pontszáma 0, 1+, 2+, nem vehetők igénybe
• Nem emelték a kortikoszteroid adagot a kiindulási agyi MRI-t megelőző héten
• Előzetes trastuzumab- és lapatinib-terápia megengedett.
• Nincs korlátozva a korábbi terápiás vonalak száma (beleértve a kemoterápiát, a trastuzumabot és az endokrin terápiákat)
• Előzetes neratinib-terápia nem megengedett
• A vizsgálatba való belépés előtt legalább 2 hetes kiürülési időszak szükséges a kemoterápia után, bármilyen előzetes protokoll terápia, lapatinib, egyéb célzott vagy biológiai terápia vagy sugárterápia
• A hormonterápia során nincs szükség kimosásra, de egyidejű hormonterápia nem megengedett a vizsgálat alatt álló betegek számára

Progresszív betegségben szenvedő betegek (1. kohorsz):

• Az 1. kohorsz esetében a betegeknek új vagy progresszív központi idegrendszeri elváltozásokkal kell rendelkezniük, a beteg kezelőorvosa szerint.
• Az 1. kohorszban a betegeknek mérhető központi idegrendszeri betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy parenchymás agyi elváltozásként határoztak meg, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető, a leghosszabb ≥10 mm-es dimenzióban helyi radiológiai áttekintéssel. Megjegyzés: a vizsgálatban való részvételhez NEM szükséges mérhető nem központi idegrendszeri betegség
• Előreláthatólag néhány betegnek több progresszív központi idegrendszeri elváltozása is lehet, amelyek közül egyet vagy többet SRS-sel vagy műtéttel kezelnek, és maradnak kezeletlen léziók. Az ilyen betegek jogosultak ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy legalább egy maradék (pl. nem SRS-kezelt vagy nem reszekált) lézió mérhető (≥10 mm).
• A korábban koponyaműtéten átesett betegek jogosultak, feltéve, hogy mérhető reziduális vagy progresszív elváltozások mutatkoznak, és a műtét óta legalább 2 hét eltelt. Ha a betegnél műtéti reszekciót végeznek, amelyet WBRT követ, akkor a WBRT befejezése után progresszív központi idegrendszeri betegségre utaló jelnek kell lennie.
• Azok a betegek is jogosultak, akiknek korábban WBRT és/vagy SRS volt, és akiknek a korábban kezelt elváltozásai ezt követően előrehaladtak. Ebben az esetben az SRS-sel kezelt elváltozások célelváltozásnak tekinthetők, ha a kezelőorvos véleménye szerint egyértelmű bizonyíték van a progresszióra.

Operálható betegségben szenvedő betegek (2. kohorsz):

• A 2. kohorszban a jogosult betegek közé azok tartoznak, akiknek olyan központi idegrendszeri betegségük van, amely alkalmas a műtétre (jellemzően < 3 agyi metasztázis és idegsebészeti beavatkozással tervezett reszekció). Ezek közé a betegek közé tartozhatnak azok, akik korábban kaptak vagy nem kaptak központi idegrendszeri kezelést.
• Várhatóan a műtétre alkalmas intrakraniális betegségben szenvedő betegeknél mérhető központi idegrendszeri betegségük lesz a vizsgálatba való belépés és a reszekció előtt. Ez azonban nem jogosultsági követelmény. A mérhető betegségnek a műtéti reszekciót követően sem kell folytatnia a protokollt.
• A műtéten átesett betegek esetében a posztoperatív teljes agy sugárterápia nem engedélyezett, amíg a betegek vizsgálat alatt állnak (a neratinib és a sugárterápia egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és ennek toxicitása nem ismert). A betegeknek le kell állítaniuk a neratinib-kezelést, ha sugárterápiát kapnak.

3. betegcsoport:

-A 3. kohorszban a jogosult betegeknek mérhető központi idegrendszeri betegségben kell szenvedniük. A 3a kohorszban olyan résztvevők lesznek, akik nem részesültek lapatinib-kezelésben. A 3b kohorsz korábban lapatinib-kezelésben részesült.

Kizárási kritériumok:

• Nem terhes vagy szoptat
• Azok a résztvevők, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek (beleértve a vizsgálati szereket is) a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül, vagy azok, akik nem gyógyultak meg megfelelően a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (kivéve az alopeciát). A trastuzumabból történő kimosás nem szükséges.
• Azok a résztvevők, akik jelenleg bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak
• A neratinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Enzim-indukáló antiepileptikus szerek (EIAED) egyidejű alkalmazása, beleértve a fenitoint, a karbamazepint, az oxkarbazepint, a foszfenitoint, a fenobarbitált, a pentobarbitált vagy a primidont
• Azok a betegek, akik a vizsgálat ideje alatt bármilyen rákellenes egyidejű terápiát kapnak, például egyidejű kemoterápiát, sugárterápiát vagy hormonterápiát. A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett, de azt a neratinib első adagja előtt el kell kezdeni.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Több mint kettő roham a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 4 hétben
• Azok a betegek, akiknél ismert az MRI ellenjavallat, például szívritmus-szabályozó, repesz vagy szem idegen test
• Azok, akiknél a leptomeningeális áttétek a központi idegrendszeri betegség egyetlen helye
• Jelentős malabszorpciós szindróma vagy az orális gyógyszerek tolerálásának képtelensége
• Bármilyen hajlamosító krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményez

4. betegcsoport:

- A 4. kohorszban a jogosult betegeknek mérhető központi idegrendszeri betegségben kell szenvedniük. A 4a kohorszban olyan résztvevők lesznek, akik korábban nem kezeltek agyi áttétekkel. A 4b kohorszban progresszív agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők lesznek. A 4c kohorszban a résztvevők progresszív agyi metasztázisokkal és korábbi T-DM1-vel rendelkeznek

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik jelenleg bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Azok a résztvevők, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek (beleértve a vizsgálati szereket is) a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül, vagy azok, akik nem gyógyultak meg megfelelően a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (kivéve az alopeciát). A trastuzumabból vagy hormonkezelésből való kimosás nem szükséges.
• A neratinibhez és a T-DM1-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított súlyos allergiás reakciók vagy intolerancia a kórtörténetben a 4A-4C csoportban Enzim-indukáló antiepileptikus szerek (EIAED) egyidejű alkalmazása, beleértve a fenitoint, karbamazepint, oxkarbazepint, foszfenitoint, fenobarbitált pentobarbitál vagy primidon
• Azok a betegek, akik a vizsgálat ideje alatt bármilyen rákellenes egyidejű terápiát kapnak, például egyidejű kemoterápiát, sugárterápiát vagy hormonterápiát. Csontmetasztázisok esetén a biszfoszfonátokkal és a denosumabbal történő egyidejű kezelés megengedett, de ezt a neratinib első adagja előtt el kell kezdeni.
• Bármilyen korábbi kezelés T-DM1-gyel a 4A-4B kohorszban.
• A 4A, 4B és 4C kohorsz esetében: Az elmúlt 6 hónapban szívinfarktuson vagy kardiomiopátián átesett betegek kizárásra kerülnek.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Aktív hepatitis B vagy hepatitis C kóros májfunkciós tesztekkel
• Aktív májbetegség autoimmun betegségekből vagy szklerotizáló cholangitisből
• Az áttétes emlőráktól eltérő etiológiájú tüdőbetegség, amely nyugalmi nehézlégzést okoz (4A-4C)
• Több mint kettő roham a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 4 hétben
• Azok a betegek, akiknél ismert az MRI ellenjavallat, például szívritmus-szabályozó, repesz vagy szem idegen test. Azonban a fej CT kontrasztos MRI helyett megengedett a kiinduláskor és a vizsgálat során, ha az MRI ellenjavallt, és a résztvevő központi idegrendszeri elváltozásai egyértelműen mérhetők a fej CT-n.
• Azok, akiknél a leptomeningeális áttétek a központi idegrendszeri betegség egyetlen helye
• Jelentős malabszorpciós szindróma vagy az orális gyógyszerek tolerálásának képtelensége
• Bármilyen hajlamosító krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményez
• Képtelenség megfelelni a tanulmányi és/vagy nyomon követési eljárásoknak
• Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében más aktív rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a neratinib (és a vizsgálatban szereplő egyéb szerek) olyan szer, amely potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthat ki.