HKI-272 dla HER2-dodatniego raka piersi i przerzutów do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci (mężczyźni lub kobiety) muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi z chorobą przerzutową. Pacjenci bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów w badaniu fizykalnym lub badaniu radiologicznym.
• Inwazyjny guz pierwotny lub tkanka przerzutowa potwierdzająca status HER2-dodatni
• Nadekspresja metodą immunohistochemiczną (IHC) z wynikiem 3+ (w > 30% inwazyjnych komórek nowotworowych) I/LUB amplifikacja genu HER2 (> 6 kopii genu HER2 na jądro lub stosunek FISH [kopie genu HER2 do sygnałów chromosomu 17] ≥ 2,0)
• Uwaga: Pacjenci z ujemnym lub niejednoznacznym wynikiem ogólnym (stosunek FISH < 2,0 lub ≤ 6,0 kopii genu HER2 na jądro) i wynikiem barwienia IHC wynoszącym 0, 1+, 2+ nie kwalifikują się do włączenia
• Brak zwiększenia dawki kortykosteroidów na tydzień przed wyjściowym badaniem MRI mózgu
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia trastuzumabem i lapatynibem.
• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapii (w tym chemioterapii, trastuzumabu i terapii hormonalnych)
• Niedozwolone jest wcześniejsze leczenie neratynibem
• Przed włączeniem do badania wymagany jest co najmniej 2-tygodniowy okres wypłukiwania po chemioterapii, wcześniejszej terapii według protokołu, lapatynibie, innej terapii celowanej lub biologicznej lub radioterapii
• Terapia hormonalna nie wymaga wypłukiwania, ale równoczesna terapia hormonalna nie jest dozwolona u pacjentów w badaniu

Pacjenci z chorobą postępującą (kohorta 1):

• W przypadku kohorty 1 pacjenci muszą mieć nowe lub postępujące zmiany w OUN, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego pacjenta.
• W kohorcie 1 pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę OUN, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę miąższową mózgu, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze o najdłuższym wymiarze ≥10 mm na podstawie lokalnej oceny radiologicznej. Uwaga: mierzalna choroba niezwiązana z OUN NIE jest wymagana do udziału w badaniu
• Przewiduje się, że niektórzy pacjenci mogą mieć wiele postępujących zmian w OUN, z których jedna lub kilka jest leczona SRS lub operacją z pozostawieniem resztkowych nieleczonych zmian. Tacy pacjenci kwalifikują się do włączenia do tego badania pod warunkiem, że co najmniej jeden resztkowy (tj. nieleczona SRS lub nieresekcja) zmiana jest mierzalna (≥10 mm).
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej operację czaszki, kwalifikują się, pod warunkiem, że istnieją dowody na mierzalne zmiany resztkowe lub postępujące, a od operacji minęły co najmniej 2 tygodnie. Jeśli pacjent ma resekcję chirurgiczną, a następnie WBRT, po zakończeniu WBRT muszą istnieć dowody na postępującą chorobę OUN.
• Kwalifikują się również pacjenci, którzy przeszli wcześniej WBRT i/lub SRS, a następnie u których uprzednio leczone zmiany uległy progresji. W takim przypadku zmiany leczone SRS można uznać za zmiany docelowe, jeśli w opinii lekarza prowadzącego istnieją jednoznaczne dowody na progresję.

Pacjenci z chorobą operacyjną (kohorta 2):

• W kohorcie 2 kwalifikujący się pacjenci będą obejmować pacjentów z chorobą OUN kwalifikującą się do operacji (zwykle < 3 przerzuty do mózgu i z planowaną resekcją neurochirurgiczną). Do tych pacjentów mogą należeć osoby, które otrzymały lub nie otrzymały wcześniejszego leczenia OUN.
• Oczekuje się, że pacjenci z chorobą wewnątrzczaszkową kwalifikującą się do operacji będą mieli mierzalną chorobę OUN przed włączeniem do badania i resekcją. Nie jest to jednak warunek kwalifikowalności. Mierzalna choroba nie jest również wymagana do kontynuowania protokołu po resekcji chirurgicznej.
• W przypadku pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym pooperacyjna radioterapia całego mózgu nie będzie dozwolona, ​​gdy pacjenci są w trakcie badania (nie badano równoczesnej radioterapii i neratynibu, a ich toksyczność jest nieznana). Pacjenci będą wymagać przerwania leczenia neratynibem, jeśli zostanie podana radioterapia.

Kohorta pacjentów 3:

-W kohorcie 3 kwalifikujący się pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę ośrodkowego układu nerwowego. Kohorta 3a będzie obejmowała uczestników bez wcześniejszej terapii lapatynibem. Kohorta 3b będzie miała wcześniejszą terapię lapatynibem.

Kryteria wyłączenia:

• Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię (w tym środki badane) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli odpowiednio po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych środkami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej (z wyłączeniem łysienia). Wypłukiwanie z trastuzumabu nie jest wymagane.
• Uczestnicy, którzy obecnie przyjmują innych agentów śledczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do neratynibu
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED), w tym fenytoiny, karbamazepiny, okskarbazepiny, fosfenytoiny, fenobarbitalu, pentobarbitalu lub prymidonu
• Pacjenci, którzy podczas badania otrzymują jakąkolwiek terapię ukierunkowaną na raka, taką jak jednoczesna chemioterapia, radioterapia lub terapia hormonalna. Jednoczesne leczenie bisfosfonianami jest dozwolone, ale powinno być rozpoczęte przed podaniem pierwszej dawki neratynibu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Więcej niż dwa napady padaczkowe w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci ze znanymi przeciwwskazaniami do MRI, takimi jak rozrusznik serca, odłamek lub ciało obce w oku
• Osoby z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych jako jedyną lokalizacją choroby OUN
• Znaczący zespół złego wchłaniania lub niezdolność do tolerowania leków doustnych
• Każdy predysponujący stan przewlekły skutkujący biegunką stopnia 2 lub wyższego na początku badania

Kohorta pacjentów 4:

- W kohorcie 4 kwalifikujący się pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę ośrodkowego układu nerwowego. Kohorta 4a będzie miała uczestników z wcześniej nieleczonymi przerzutami do mózgu. Kohorta 4b będzie miała uczestników z postępującymi przerzutami do mózgu. W kohorcie 4c uczestnicy będą mieli postępujące przerzuty do mózgu i wcześniejszy T-DM1

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy obecnie przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię (w tym środki badane) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli odpowiednio po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych środkami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej (z wyłączeniem łysienia). Wypłukiwanie z trastuzumabu lub terapii hormonalnej nie jest wymagane.
• Ciężkie reakcje alergiczne lub nietolerancja w wywiadzie związana ze związkami o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do neratynibu i T-DM1 w kohortach 4A-4C Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED), w tym fenytoiny, karbamazepiny, okskarbazepiny, fosfenytoiny, fenobarbitalu, pentobarbital lub prymidon
• Pacjenci, którzy podczas badania otrzymują jakąkolwiek terapię ukierunkowaną na raka, taką jak jednoczesna chemioterapia, radioterapia lub terapia hormonalna. Jednoczesne leczenie bisfosfonianami i denosumabem jest dozwolone w przypadku przerzutów do kości, ale należy je rozpocząć przed podaniem pierwszej dawki neratynibu.
• Każde wcześniejsze leczenie T-DM1 dla kohort 4A-4B.
• Dla kohort 4A, 4B i 4C: Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub kardiomiopatią, która wystąpiła w ciągu ostatnich 6 miesięcy, są wykluczeni
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby
• Aktywna choroba wątroby spowodowana zaburzeniami autoimmunologicznymi lub stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych
• Choroba płuc o etiologii innej niż rak piersi z przerzutami powodująca duszność spoczynkową (4A-4C)
• Więcej niż dwa napady padaczkowe w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
• Pacjenci ze znanymi przeciwwskazaniami do MRI, takimi jak rozrusznik serca, odłamek lub ciało obce w oku. Jednak tomografia komputerowa głowy z kontrastem jest dozwolona zamiast MRI na początku badania iw trakcie badania, jeśli MRI jest przeciwwskazane, a zmiany w OUN uczestnika są wyraźnie mierzalne na tomografii komputerowej głowy.
• Osoby z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych jako jedyną lokalizacją choroby OUN
• Znaczący zespół złego wchłaniania lub niezdolność do tolerowania leków doustnych
• Każdy predysponujący stan przewlekły skutkujący biegunką stopnia 2 lub wyższego na początku badania
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji
• Osoby z historią innego aktywnego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ neratynib (i inne badane środki) jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym