Cabozantinib für Erwachsene mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Weichteilsarkom haben, das metastasiert oder nicht resezierbar ist und für das eine überlebensverlängernde Standardbehandlung nicht existiert oder nicht mehr wirksam ist.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als > 20 mm mit konventionellen Techniken oder als > genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Bremssätteln durch klinische Untersuchung.
• Den Patienten ist eine vorherige Therapie mit vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erlaubt.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Weil derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Cabozantinib bei Patienten verfügbar sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1 (Karnofsky >70 %).
• Lebenserwartung > 3 Monate.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des normalen Kreatinins innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL
  • Serumalbumin größer oder gleich 2,8 g/dl
  • Lipase
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) kleiner oder gleich 1
  • Serum-Phosphor Calcium, Magnesium und Kalium größer oder gleich der unteren Normgrenze (LLN)
• Die Probanden müssen einen Blutdruck (BP) von nicht mehr als 140 mmHg (systolisch) und 90 mmHg (diastolisch) haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Die Einleitung oder Anpassung der Blutdruckmedikation ist vor Studieneintritt zulässig, vorausgesetzt, dass der Durchschnitt von drei Blutdruckmessungen zum Zeitpunkt der Aufnahme kleiner oder gleich 140/90 mmHg ist
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken. Tabletten dürfen nicht zerkleinert oder gekaut werden.
• Die Wirkungen von Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Rezeptortyrosinkinasen als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e anzuwenden.

Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (der Studienmedikamente) anzuwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet.

-Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) eine Krebstherapie erhalten haben, einschließlich Kinase-Inhibitoren oder eines Prüfpräparats, bevor sie in die Studie aufgenommen wurden, oder diejenigen, die sich nicht auf den Ausgangswert erholt haben unerwünschte Ereignisse (außer Alopezie und andere nicht klinisch signifikante unerwünschte Ereignisse (AEs). Patienten, die zuvor Cabozantinib oder Inhibitoren des mesenchymalen epithelialen Übergangsfaktors (c-MET) der Tyrosin-Proteinkinase oder des Hepatozytenwachstumsfaktors (HGF) erhalten haben, sind nicht geeignet.
• Der Proband hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten
• Das Subjekt hat innerhalb von 4 Wochen eine Strahlentherapie erhalten (größer als oder gleich 2 Wochen für palliative Strahlentherapie)
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis oder Epiduralerkrankung sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Probanden mit Epiduralerkrankung, die zuvor mit Bestrahlung behandelt wurden, asymptomatisch und seit 4 Wochen stabil geblieben sind und vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 2 Wochen lang keine Steroidbehandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt. Eine neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder eine Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden. Zur Bestätigung der Eignung ist eine grundlegende Bildgebung des Gehirns mit kontrastmittelverstärkten CT- oder MRT-Scans für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen erforderlich.
• Die Eignung von Probanden, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von Cabozantinib beeinflussen oder möglicherweise beeinflussen, wird nach Überprüfung ihrer Fälle durch den Hauptprüfarzt bestimmt. Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, sind nicht geeignet.
• Patienten mit refraktärer Übelkeit und Erbrechen, chronischen Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) oder erheblicher Darmresektion, die die Resorption beeinträchtigen könnten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cabozantinib das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit Cabozantinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Cabozantinib behandelt wird.
• Starke Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) können die Cabozantinib-Spiegel beeinflussen und sollten nach Möglichkeit vermieden oder auf Alternativen umgestellt werden. Patienten, die eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) benötigen, sind für diese Studie nicht geeignet. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies oder pflanzliches Arzneimittel in Erwägung zieht Produkt.
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Cabozantinib nicht geeignet. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin (weniger als oder gleich 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (weniger als oder gleich 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt. (Bitte beachten Sie, dass es Fälle geben kann, in denen Studienpatienten eine Antikoagulation zur Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT)/Lungenembolie (LE) benötigen; dies erfordert keine Einnahme

der Patient außerhalb der Studie.)

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht

  • klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von größer oder gleich 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Der Proband hat röntgenologische Hinweise auf kavitierende Lungenläsion(en).
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in Kontakt mit größeren Blutgefäßen steht, in diese eindringt oder diese umschließt
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

     1. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
     2. Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
     3. Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms

     4. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

        • instabile Angina pectoris
        • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
        • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder anderer ischämischer Ereignisse)
        • Herzinfarkt
        • thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter (z. Hohlvenenfilter) sind für diese Studie nicht geeignet)

  2. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

     1. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

        • intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
        • aktive Magengeschwüre,
        • entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
        • Malabsorptionssyndrom

     2. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

        • Bauchfistel
        • Magen-Darm-Perforation
        • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
        • intraabdominaler Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist.
  3. Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie

  4. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

     1. schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
     2. Geschichte der Organtransplantation, einschließlich allogener Knochenmarktransplantation
     3. gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
     4. Geschichte der großen Operation wie folgt:

     ich. Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind

     ii. Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 1 Monat nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind

     Darüber hinaus muss die vollständige Wundheilung nach einer vorangegangenen Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Gabe von Cabozantinib unabhängig von der Zeit nach der Operation bestätigt werden

• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Der Proband hat ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) >500 ms innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme. Hinweis: Wenn festgestellt wird, dass das anfängliche QTcF > 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF kleiner oder gleich 500 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
• Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren.
• Der Proband hatte innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte.
• Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Aufnahme keine klinischen Anzeichen einer aktiven Infektion haben.

EINBEZIEHUNG VON FRAUEN UND MINDERHEITEN:

An dieser Studie können sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen.