Cabozantinib pro dospělé s pokročilým sarkomem měkkých tkání

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený sarkom měkkých tkání, který je metastatický nebo neresekovatelný a u kterého standardní léčba prodlužující přežití neexistuje nebo již není účinná.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >20 mm konvenčními technikami nebo jako > 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky klinickým vyšetřením.
• Pacientům je povolena předchozí léčba inhibitory tyrosinkinázy (TKI) receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR).
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití cabozantinibu u pacientů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovný 1 (Karnofsky >70 %).
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ULN
  • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) menší nebo rovna 2,5násobku ústavní horní hranice normálního kreatininu v rámci normálních ústavních limitů
  • kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů NEBO clearance větší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m(2) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
  • sérový albumin vyšší nebo rovný 2,8 g/dl
  • lipáza
  • poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) menší nebo roven 1
  • sérový fosfor vápník, hořčík a draslík vyšší nebo rovný dolní hranici normálu (LLN)
• Subjekty musí mít krevní tlak (BP) ne vyšší než 140 mmHg (systolický) a 90 mmHg (diastolický), aby byli způsobilí. Zahájení nebo úprava medikace TK je povolena před vstupem do studie za předpokladu, že průměr ze tří naměřených hodnot TK v době zařazení je menší nebo roven 140/90 mmHg
• Pacienti musí být schopni polykat celé tablety. Tablety se nesmí drtit ani žvýkat.
• Účinky cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že receptorové tyrosinkinázy jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).

Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce.

- Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu, včetně inhibitorů kináz nebo jakékoli hodnocené látky během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili na výchozí hodnoty nežádoucí příhody (kromě alopecie a jiných neklinicky významných nežádoucích příhod (AE). Pacienti, kteří dříve užívali cabozantinib nebo inhibitory tyrosin-proteinkinázy mezenchymálního epiteliálního přechodového faktoru (c-MET) nebo hepatocytového růstového faktoru (HGF), nejsou vhodní.
• Subjekt byl léčen radionuklidy během 6 týdnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt dostal radiační terapii během 4 týdnů (déle než nebo rovné 2 týdnům pro paliativní radiační terapii)
• Pacienti s aktivními mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou nebo epidurálním onemocněním jsou z této klinické studie vyloučeni. Subjekty s mozkovými metastázami dříve léčenými ozářením celého mozku nebo radiochirurgií nebo jedinci s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním, kteří jsou asymptomatičtí a zůstali stabilní po dobu 4 týdnů a nevyžadují léčbu steroidy alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí. Neurochirurgická resekce mozkových metastáz nebo biopsie mozku jsou povoleny, pokud jsou dokončeny alespoň 3 měsíce před zahájením studijní léčby. K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí CT nebo MRI s kontrastem u subjektů se známými mozkovými metastázami.
• Způsobilost subjektů užívajících jakékoli léky nebo látky, o kterých je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu cabozantinibu, bude stanovena po přezkoumání jejich případů hlavním zkoušejícím. Pacienti, kteří užívají antikonvulziva indukující enzymy, nejsou způsobilí.
• Pacienti s refrakterní nevolností a zvracením, chronickými gastrointestinálními onemocněními (např. zánětlivým onemocněním střev) nebo významnou resekcí střeva, která by mohla narušit absorpci.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na ně, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cabozantinib má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky cabozantinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cabozantinibem.
• Silné inhibitory a induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) mohou ovlivnit hladiny cabozantinibu a je třeba se jim, kdykoli je to možné, vyhnout nebo přejít na alternativy. Subjekty vyžadující chronickou souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalku tečkovanou) nejsou způsobilé pro tuto studii. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians Desk Reference. V rámci postupů registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný přípravek. produkt.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s cabozantinibem. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Subjekt vyžaduje souběžnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo antiagregační činidla (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (méně než nebo rovné 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (méně než nebo rovné 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH). (Upozorňujeme, že mohou nastat případy, kdy pacienti ve studii vyžadují antikoagulaci pro léčbu hluboké žilní trombózy (DVT)/plicní embolie (PE); toto nevyžaduje užívání

pacient mimo studium.)

• Subjekt zažil některý z následujících

  • klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou hodnocené léčby
  • hemoptýza větší nebo rovna 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí).
• Subjekt má nádor v kontaktu s jakoukoli hlavní krevní cévou, napadá ji nebo ji obklopuje
• Subjekt má známky nádoru napadajícího gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  1. Kardiovaskulární poruchy včetně:

     1. Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu
     2. Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
     3. Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

     4. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

        • nestabilní angina pectoris
        • klinicky významné srdeční arytmie
        • mrtvice (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jiné ischemické příhody)
        • infarkt myokardu
        • tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: jedinci s žilním filtrem (např. filtr vena cava) nejsou způsobilí pro tuto studii)

  2. Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

     1. Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

        • intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
        • aktivní peptický vřed,
        • zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
        • malabsorpční syndrom

     2. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

        • břišní píštěl
        • gastrointestinální perforace
        • střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
        • intraabdominální absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
  3. Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie

  4. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

     1. závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
     2. historie transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kostní dřeně
     3. souběžná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
     4. anamnéza velké operace takto:

     i. Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně

     ii. Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně

     Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace

• Subjekt není schopen polykat tablety
• Subjekt má opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před zařazením. Poznámka: Pokud se zjistí, že počáteční QTcF je > 500 ms, měla by být provedena dvě další EKG s odstupem alespoň 3 minut. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF menší nebo roven 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.
• Subjekt měl do 2 let od zahájení studijní léčby důkazy o jiné malignitě, která vyžadovala systémovou léčbu.
• Pacienti by v době zařazení neměli mít žádné klinické známky aktivní infekce.

ZAHRNUTÍ ŽEN A MENŠIN:

Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.