Kabozantynib dla dorosłych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie mięsaka tkanek miękkich, który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji iw przypadku którego standardowe leczenie przedłużające przeżycie nie istnieje lub jest już nieskuteczne.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub > 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
• Pacjenci mogą być poddani wcześniejszej terapii receptorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) - inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI).
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania kabozantynibu u pacjentów
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 1 (Karnofsky >70%).
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty większe lub równe 3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5-krotności GGN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy Transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) mniejsze lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy kreatyniny w granicach normy
  • kreatynina w granicach normy LUB klirens większy lub równy 60 ml/min/1,73 m(2) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
  • stężenie hemoglobiny większe lub równe 9 g/dl
  • albumina surowicy większa lub równa 2,8 g/dl
  • lipaza
  • stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) mniejszy lub równy 1
  • stężenie fosforu, wapnia, magnezu i potasu w surowicy większe lub równe dolnej granicy normy (DGN)
• Uczestnicy muszą mieć ciśnienie krwi (BP) nie większe niż 140 mmHg (skurczowe) i 90 mmHg (rozkurczowe), aby się zakwalifikować. Rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia BP jest dozwolone przed włączeniem do badania, pod warunkiem, że średnia z trzech odczytów BP w momencie włączenia jest mniejsza lub równa 140/90 mmHg
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki. Tabletek nie wolno kruszyć ani żuć.
• Wpływ kabozantynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że receptory kinaz tyrozynowych mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).

Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne.

-Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy otrzymali terapię przeciwnowotworową, w tym inhibitory kinazy lub jakikolwiek badany środek w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wrócili do stanu wyjściowego po zdarzenia niepożądane (z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych). Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej kabozantynib lub inhibitory mezenchymalnego nabłonkowego czynnika przejściowego kinazy tyrozynowej (c-MET) lub czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), nie kwalifikują się.
• Pacjent otrzymał leczenie radionuklidem w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał radioterapię w ciągu 4 tygodni (dłuższy lub równy 2 tygodniom w przypadku radioterapii paliatywnej)
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub chorobą nadtwardówkową są wykluczeni z tego badania klinicznego. Kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni promieniowaniem całego mózgu lub radiochirurgią, lub pacjenci z chorobą nadtwardówkową leczoną wcześniej radioterapią, u których nie występują żadne objawy i są stabilni przez 4 tygodnie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolona jest neurochirurgiczna resekcja przerzutów do mózgu lub biopsja mózgu, jeśli została zakończona co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Aby potwierdzić kwalifikację, wymagane jest podstawowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym u pacjentów ze znanymi przerzutami do mózgu.
• Kwalifikacja uczestników otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że wpływają lub mogą wpływać na działanie kabozantynibu, zostanie określona po ocenie ich przypadków przez głównego badacza. Pacjenci przyjmujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy nie kwalifikują się.
• Pacjenci z opornymi na leczenie nudnościami i wymiotami, przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego (np. nieswoistym zapaleniem jelit) lub znaczną resekcją jelita, która może zakłócać wchłanianie.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ kabozantynib ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki kabozantynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona kabozantynibem.
• Silne inhibitory i induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) mogą wpływać na stężenie kabozantynibu i należy ich unikać, gdy tylko jest to możliwe, lub zamieniać je na alternatywne. Osoby wymagające długotrwałego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem i dziurawcem) nie kwalifikują się do tego badania. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub ziołowy produkt.
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z kabozantynibem. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa, lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone są niskie dawki aspiryny (mniejsze lub równe 81 mg/dobę), małe dawki warfaryny (mniejsze lub równe 1 mg/dobę) oraz profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH). (Należy pamiętać, że mogą wystąpić przypadki, w których badani pacjenci wymagają leczenia przeciwkrzepliwego w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG)/zatorowości płucnej (ZP); nie wymaga to przyjmowania

pacjent nie studiuje).

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych

  • klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • krwioplucie większe lub równe 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent ma radiologiczne dowody kawitacji zmian płucnych.
• Pacjent ma guz w kontakcie, naciekający lub otaczający jakiekolwiek główne naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  1. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

     1. Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego
     2. Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
     3. Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

     4. którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

        • niestabilna dusznica bolesna
        • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
        • udar (w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub inne zdarzenie niedokrwienne)
        • zawał mięśnia sercowego
        • incydent zakrzepowo-zatorowy wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania)

  2. Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

     1. Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

        • guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
        • czynna choroba wrzodowa,
        • nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
        • zespół złego wchłaniania

     2. którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

        • przetoka brzuszna
        • perforacja przewodu pokarmowego
        • niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
        • ropień wewnątrzbrzuszny. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  3. Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii

  4. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

     1. poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
     2. historia przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego
     3. współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
     4. historia poważnych operacji w następujący sposób:

     ja. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną

     II. Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną

     Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji

• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed włączeniem. Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF jest mniejsza lub równa 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.
• Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą.
• Pacjent miał dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci nie powinni mieć żadnych klinicznych dowodów aktywnego zakażenia w momencie włączenia do badania.

WŁĄCZENIE KOBIET I MNIEJSZOŚCI:

Do tego procesu kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych.