Cabozantinib per adulti con sarcoma avanzato dei tessuti molli

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere un sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente o citologicamente che sia metastatico o non resecabile e per il quale non esista o non sia più efficace un trattamento standard che prolunghi la sopravvivenza.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >20 mm con tecniche convenzionali o come > 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico.
• Ai pazienti è consentita una precedente terapia con il recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR)-tirosina chinasi (TKI).
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Perché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di cabozantinib nei pazienti
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 1 (Karnofsky >70%).
• Aspettativa di vita > 3 mesi.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) sierico glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) sierico glutammico piruvico transaminasi (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale della creatinina normale entro i normali limiti istituzionali
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
  • emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
  • albumina sierica maggiore o uguale a 2,8 g/dL
  • lipasi
  • rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) minore o uguale a 1
  • fosforo sierico, calcio, magnesio e potassio maggiore o uguale al limite inferiore della norma (LLN)
• I soggetti devono avere una pressione sanguigna (BP) non superiore a 140 mmHg (sistolica) e 90 mmHg (diastolica) per l'idoneità. L'inizio o l'aggiustamento del farmaco per la PA è consentito prima dell'ingresso nello studio, a condizione che la media di tre letture della PA al momento dell'arruolamento sia inferiore o uguale a 140/90 mmHg
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intere. Le compresse non devono essere frantumate o masticate.
• Gli effetti di cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché è noto che i recettori tirosin chinasi sono teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi.

-Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale, compresi gli inibitori della chinasi o qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non hanno recuperato al basale dal eventi avversi (ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi (EA). I pazienti che hanno ricevuto in precedenza cabozantinib o inibitori del fattore di transizione epiteliale mesenchimale della tirosin-proteina chinasi (c-MET) o del fattore di crescita degli epatociti (HGF) non sono idonei.
• Il soggetto ha ricevuto un trattamento con radionuclidi entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha ricevuto radioterapia entro 4 settimane (maggiore o uguale a 2 settimane per radioterapia palliativa)
• I pazienti con metastasi cerebrali attive o meningite carcinomatosa o malattia epidurale sono esclusi da questo studio clinico. Sono ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattati con radiazioni cerebrali intere o radiochirurgia o soggetti con malattia epidurale precedentemente trattati con radiazioni che sono asintomatici e sono rimasti stabili per 4 settimane e non richiedono trattamento con steroidi per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio. La resezione neurochirurgica delle metastasi cerebrali o la biopsia cerebrale è consentita se completata almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Per confermare l'idoneità è necessario l'imaging cerebrale di base con scansioni TC o MRI con mezzo di contrasto per i soggetti con metastasi cerebrali note.
• L'idoneità dei soggetti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività di cabozantinib sarà determinata in seguito alla revisione dei loro casi da parte del Ricercatore principale. I pazienti che stanno assumendo agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici non sono idonei.
• Pazienti con nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che potrebbe interferire con l'assorbimento.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché cabozantinib ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cabozantinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cabozantinib.
• Forti inibitori e induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) possono influenzare i livelli di cabozantinib e devono essere evitati quando possibile o passare ad alternative. I soggetti che richiedono un trattamento concomitante cronico di forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni) non sono eleggibili per questo studio. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; anche i testi di riferimento medico come il Physicians Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o a base di erbe Prodotto.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con cabozantinib. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa o agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel). Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (inferiore o uguale a 81 mg/die), warfarin a basso dosaggio (inferiore o uguale a 1 mg/die) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH). (Si prega di notare che ci possono essere casi in cui i pazienti in studio necessitano di terapia anticoagulante per la gestione della trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (EP); ciò non richiede l'assunzione

il paziente fuori dallo studio.)

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni

  • sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • emottisi maggiore o uguale a 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti.
• Il soggetto ha un tumore in contatto con, che invade o riveste uno qualsiasi dei principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  1. Disturbi cardiovascolari tra cui:

     1. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening
     2. Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
     3. Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo

     4. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

        • angina pectoris instabile
        • aritmie cardiache clinicamente significative
        • ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento ischemico)
        • infarto miocardico
        • evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (Nota: soggetti con filtro venoso (ad es. filtro della vena cava) non sono ammissibili per questo studio)

  2. Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

     1. Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

        • tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
        • ulcera peptica attiva,
        • malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
        • sindrome da malassorbimento

     2. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

        • fistola addominale
        • perforazione gastrointestinale
        • ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
        • ascesso intraddominale. Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
  3. Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio

  4. Altri disturbi clinicamente significativi come:

     1. ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
     2. storia di trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di midollo osseo
     3. concomitante ipotiroidismo non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
     4. anamnesi di chirurgia maggiore come segue:

     io. Chirurgia maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze della guarigione della ferita o entro 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze della ferita

     ii. Chirurgia minore entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze nella guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze nella ferita

     Inoltre, la completa guarigione della ferita da un precedente intervento chirurgico deve essere confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico

• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) >500 ms entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è inferiore o uguale a 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo.
• Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato.
• Il soggetto ha avuto evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico.
• I pazienti non devono avere alcuna evidenza clinica di un'infezione attiva al momento dell'arruolamento.

INCLUSIONE DELLE DONNE E DELLE MINORANZE:

Sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova.