Phase-I-Studie zu intraläsionalem Bacillus Calmette-Guerin (BCG), gefolgt von Ipilimumab bei fortgeschrittenem metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes Melanom im Stadium III (nicht resezierbar) oder Stadium IV.
2. Mindestens 1 metastatische Läsion, kutan oder subkutan, aber idealerweise 3 oder mehr Läsionen, um eine intraläsionale Injektion (1 Läsion), die Zugänglichkeit für eine Biopsie (1 Läsion) und die Auswertbarkeit des Ansprechens gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 zu ermöglichen (1 Läsion) und modifiziertem RECIST (Immune-related Response Criteria [irRC]).
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.

4. Innerhalb der letzten 2 Wochen vor Studientag 1 müssen die lebenswichtigen Laborparameter innerhalb der normalen Bereiche gewesen sein, mit Ausnahme der folgenden Laborparameter, die innerhalb der angegebenen Bereiche liegen müssen:

   • Hämoglobin: ≥ 100 g/l
   • Blutplättchen: ≥ 100 x 10^9/L
   • International normalisiertes Verhältnis: ≤ 2,0
   • Kreatinin: ≤ 120 µmol/l
   • Bilirubin: ≤ 30 µmol/l
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate: > 0,75 x Untergrenze des Normalwertes
   • Aspartat- und Alanin-Aminotransferase: ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwerts
   • Albumin: > 28 g/l
   • Neutrophile: > 1,5 x 10^9/L
   • Lymphozyten: > 0,5 x 10^9/l
5. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 4 bis 6 Monaten. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts von Ipilimumab und der Protokollanforderung einer 5-wöchigen Verzögerung nach BCG waren Patienten mit schnell fortschreitender Erkrankung möglicherweise nicht für das Protokoll geeignet.
6. Vollständige Genesung von der Operation. Seit der letzten Operation sollten mindestens 2 Wochen vergangen sein.
7. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
8. In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive zerebrale Metastasen, es sei denn, sie sind nach Bestrahlung für mindestens 1 Monat stabil und erfordern keine Kortikosteroidbehandlung für 30 Tage vor der Aufnahme.
2. Andere bekannte bösartige Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme von behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs und Zervixkarzinom in situ.
3. Geschichte der Tuberkulose.
4. Geschichte der Überempfindlichkeit gegen BCG.
5. Jede Kontraindikation für die Verwendung von Isoniazid.
6. Generalisierte Hautkrankheit.
7. Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, wurden von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). B. Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenia Gravis). Ausnahmen: Vitiligo, Diabetes Typ I, perniziöse Anämie (behandelt).
8. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung von Ipilimumab gefährlich gemacht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse (AEs) verschleiert hätte, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall verbunden ist.
9. Frühere Immuntherapie oder systemische adjuvante Therapie des Melanoms nach dem letzten Rückfall und/oder der Resektion des Melanoms.
10. Vorherige Behandlung mit einem zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Inhibitor.
11. Gleichzeitige Therapie mit einem der folgenden: Interleukin 2, Interferon oder andere Immuntherapieschemata, die nicht in der Studie enthalten sind; zytotoxische Chemotherapie; Immunsuppressiva; andere Untersuchungstherapien; oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden.
12. Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus, Hepatitis B oder Hepatitis C.
13. Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff-Medikamente).
14. Fehlende Verfügbarkeit für immunologische und klinische Nachuntersuchungen.
15. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung.
16. Geistige Beeinträchtigung, die möglicherweise die Fähigkeit beeinträchtigt hat, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
17. Frauen, die schwanger waren (positiver Schwangerschaftstest zu Studienbeginn) oder stillten.
18. Männer und Frauen, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während ihres gesamten Studienzeitraums und für mindestens 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments zu vermeiden.
19. Gefangene oder Patienten, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise festgehalten (unfreiwillig inhaftiert) wurden.