Studio di fase I sul bacillo intralesionale Calmette-Guerin (BCG) seguito da ipilimumab nel melanoma metastatico avanzato

Criterio di inclusione:

1. Melanoma di stadio III (non resecabile) o stadio IV confermato istologicamente.
2. Almeno 1 lesione metastatica, cutanea o sottocutanea, ma idealmente 3 o più lesioni, per consentire l'iniezione intralesionale (1 lesione), l'accessibilità per la biopsia (1 lesione) e la valutabilità della risposta in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 (1 lesione) e RECIST modificato (criteri di risposta immunitaria [irRC]).
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.

4. Nelle ultime 2 settimane prima del Giorno 1 dello studio, i parametri vitali di laboratorio devono essere stati entro i limiti normali, ad eccezione dei seguenti parametri di laboratorio, che devono essere stati entro i limiti specificati:

   • Emoglobina: ≥ 100 g/L
   • Piastrine: ≥ 100 x 10^9/L
   • Rapporto internazionale normalizzato: ≤ 2,0
   • Creatinina: ≤ 120 µmol/L
   • Bilirubina: ≤ 30 µmol/L
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata: > 0,75 x limite inferiore della norma
   • Aspartato e alanina aminotransferasi: ≤ 2,0 x limite superiore della norma
   • Albumina: > 28 g/L
   • Neutrofili: > 1,5 x 10^9/L
   • Linfociti: > 0,5 x 10^9/L
5. Aspettativa di vita stimata di almeno 4-6 mesi. A causa della lenta insorgenza d'azione di ipilimumab e del requisito del protocollo per un ritardo di 5 settimane post-BCG, i pazienti con malattia in rapida progressione potrebbero non essere adatti al protocollo.
6. Guarigione completa dall'intervento. Devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultimo intervento chirurgico.
7. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
8. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali attive a meno che non siano stabili dopo la radiazione per almeno 1 mese e non richiedano un trattamento con corticosteroidi per 30 giorni prima dell'arruolamento.
2. - Altri tumori maligni noti entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma trattato e del carcinoma cervicale in situ.
3. Storia della tubercolosi.
4. Storia di ipersensibilità al BCG.
5. Qualsiasi controindicazione all'uso di isoniazide.
6. Malattia cutanea generalizzata.
7. Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, tra cui la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono stati esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave). Eccezioni: vitiligine, diabete di tipo I, anemia perniciosa (trattata).
8. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che secondo l'opinione dello sperimentatore avrebbe reso pericolosa la somministrazione di ipilimumab o oscurato l'interpretazione di eventi avversi (AE), come una condizione associata a diarrea frequente.
9. - Precedente immunoterapia o terapia adiuvante sistemica per il melanoma dopo la più recente recidiva e/o resezione del melanoma.
10. Trattamento precedente con un inibitore dell'antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
11. Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: interleuchina 2, interferone o altri regimi di immunoterapia non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; altre terapie di ricerca; o uso cronico di corticosteroidi sistemici.
12. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C.
13. Chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane precedenti (6 settimane per i farmaci alla nitrosourea).
14. Mancanza di disponibilità per valutazioni immunologiche e cliniche di follow-up.
15. - Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un altro agente sperimentale entro 4 settimane prima della prima somministrazione.
16. Compromissione mentale che potrebbe aver compromesso la capacità di dare il consenso informato e di soddisfare i requisiti dello studio.
17. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo al basale) o che allattavano.
18. - Uomini e donne che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio.
19. Detenuti o pazienti che sono stati detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva).