Phase-1-Studie mit gentechnisch verändertem HSV-1 zur Behandlung von rezidivierendem malignen Gliom (M032-HSV-1)

Einschlusskriterien

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Glioblastoma multiforme, anaplastisches Astrozytom oder Gliosarkom haben.
• Vortherapie: Bei den Patienten muss eine externe Bestrahlung des Gehirns fehlgeschlagen sein und, falls geeignet und vertragen, eine angemessene Behandlung mit einer Temozolomid-Chemotherapie erhalten haben. Alle Strahlen- und zusätzlichen Chemotherapien müssen mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein. Eine vorherige Therapie mit Nitrosoharnstoffen muss mindestens 6 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein.
• Alter ≥ 18 Jahre (Volljährigkeit für klinische Studien in Alabama). Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von M032 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Phase-1-Einzelwirkstoffstudien infrage.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥70 %
• Lebenserwartung von mehr als 4 Wochen.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten: >3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl: >1.500/μl
  • Blutplättchen: >100.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)(Aspartat-Aminotransferase)/ALT(SGPT)(Alanin-Aminotransferase): < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance: >60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
• Die Restläsion muss einen Durchmesser von ≥ 1,0 cm und < 5,5 cm haben, ohne bilaterale Ausdehnung durch das Corpus callosum, wie durch MRT festgestellt, da es sich um eine lokal verabreichte Behandlung handelt. Diese Parameter werden bei der Bildgebung am Tag der Katheterimplantation und wenn die Läsion nicht mehr auftritt, neu bewertet.
• Die Auswirkungen von M032 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und in den ersten sechs Monaten nach Erhalt von M032 eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob M032 durch sexuellen Kontakt übertragen werden kann, muss eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, und zwar für sechs (6) Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Für zwei Wochen nach der Verabreichung von M032 sollten die Probanden den intimen Kontakt mit schwangeren Frauen, Säuglingen und Kleinkindern sowie Personen mit verminderter Immunität (Fähigkeit, Infektionen zu bekämpfen) vermeiden. Die Probanden sollten während der Studie auch auf Blutspenden verzichten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein; dies wird durch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung bestätigt.
• Die Verwendung von Steroiden ist erlaubt, solange die Dosis nicht innerhalb von 2 Wochen nach der geplanten M032-Verabreichung erhöht wurde. Wann immer möglich, sollte der Patient zum Zeitpunkt der Behandlung eine Steroiddosis erhalten, die einer Dexamethason-Dosis von ≤ 2 mg täglich entspricht.

Ausschlusskriterien

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie (6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen) eine Chemotherapie, zytotoxische Therapie, Immuntherapie oder innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine chirurgische Resektion erhalten haben oder zu irgendeinem Zeitpunkt eine experimentelle Virustherapie oder Gentherapie erhalten haben (z. , Adenovirus-, Retrovirus- oder Herpesvirus-Protokoll). Dies schließt jedoch eine spätere erneute Behandlung mit M032 nicht aus.
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von therapeutischen Interventionen, die mehr als 4 Wochen zuvor durchgeführt wurden, nicht erholt haben.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie M032 oder IL-12 zurückzuführen sind.
• Tumorbeteiligung, die eine Inokulation der Ventrikel, des Hirnstamms, der Basalganglien oder der hinteren Schädelgrube oder einen Zugang durch einen Ventrikel erfordern würde, um die Behandlung durchzuführen. Da es sich bei M032 um eine lokale Behandlung handelt, sind Patienten, deren Tumore eine bilaterale Ausbreitung durch das Corpus callosum aufweisen, solche mit aktiv wachsender multifokaler Erkrankung im MRT und/oder Liquorstreuung/leptomeningealer Erkrankung nicht förderfähig.
• Vorgeschichte von Enzephalitis, Multipler Sklerose oder einer anderen ZNS-Infektion.
• Erforderliche Steroiderhöhung innerhalb von 2 Wochen nach der geplanten M032-Verabreichung. Wenn möglich, sollte der Patient zum Zeitpunkt der Behandlung eine Dexamethason-Äquivalentdosis von ≤ 2 mg täglich erhalten.
• Aktive orale Herpesläsion.
• Gleichzeitige Therapie mit einem beliebigen gegen HSV wirksamen Arzneimittel (Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir, Gancyclovir, Foscarnet, Cidofovir).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder andere Erkrankungen, die eine Operation ausschließen. Auch psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.

• Ausgeschlossene Patientengruppen

  • Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da M032 eine virale onkolytische Therapie mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit M032 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, werden stillende Frauen nicht in die Studie aufgenommen.
  • Da Patienten mit Immunschwäche nicht in der Lage sein werden, die erwartete Immunantwort aufzubauen, die dieser therapeutischen Begründung zugrunde liegt, werden HIV-seropositive Patienten von dieser Studie ausgeschlossen. Andere Behandlungsstudien für diese Krankheit, die weniger von der Immunantwort der Patienten abhängig sind, sind eher für HIV-seropositive Patienten geeignet.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf IV-Kontrastmittel, die für eine Vorbehandlung nach dem Protokoll der University of Alabama in Birmingham nicht geeignet sind.
• Patienten mit Herzschrittmachern, ferromagnetischen Aneurysmaclips, Infusionspumpen aus Metall, Metall- oder Schrapnellsplittern oder bestimmten Arten von Stents.
• Erhalt der Gliadel-Therapie.
• (Erhalt einer Therapie mit Bevacizumab (Avastin) innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten Verabreichung von M032. (Der Erhalt von Bevacizumab (Avastin) über mehr als 4 Wochen nach der geplanten M032-Verabreichung schließt den Patienten nicht aus.)
• Jeder andere Grund, aus dem der Prüfarzt den Probanden für ungeeignet für die Teilnahme an der Studie hält.