Geneticky upravená studie HSV-1 fáze 1 pro léčbu recidivujícího maligního gliomu (M032-HSV-1)

Kritéria pro zařazení

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený multiformní glioblastom, anaplastický astrocytom nebo gliosarkom.
• Předchozí léčba: U pacientů selhala zevní radioterapie mozku, a pokud je vhodná a tolerovaná, podstoupili vhodnou léčbu chemoterapií temozolomidem. Veškeré ozařování a další chemoterapie musí být dokončeny alespoň 4 týdny před zařazením. Předchozí léčba nitrosomočovinami musí být dokončena alespoň 6 týdnů před zařazením do studie.
• Věk ≥18 let (věk většiny pro klinické studie v Alabamě). Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M032 u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie fáze 1 s monoterapií.
• Stav výkonu Karnofsky ≥70 %
• Očekávaná délka života delší než 4 týdny.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty: >3 000/μl
  • absolutní počet neutrofilů: >1 500/μl
  • krevní destičky: >100 000/μl
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)(aspartátaminotransferáza)/ALT(SGPT)(alaninaminotransferáza): <2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu: >60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Reziduální léze musí mít průměr ≥ 1,0 cm a < 5,5 cm bez bilaterálního rozšíření přes corpus callosum, jak bylo stanoveno pomocí MRI, protože se jedná o lokálně podávanou léčbu. Tyto parametry budou znovu vyhodnoceny na zobrazení provedeném v den implantace katétru a pokud již léze nevyhovuje.
• Účinky M032 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a po dobu prvních šesti měsíců po podání M032. Protože v současnosti není známo, zda může být M032 přenášen pohlavním stykem, musí být použita bariérová metoda antikoncepce a po dobu šesti (6) měsíců po podání studovaného léku. Pokud žena během účasti na této studii otěhotní, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Dva týdny po podání M032 by se subjekty měly vyhýbat intimnímu kontaktu s těhotnými ženami, kojenci a malými dětmi a jedinci se sníženou imunitou (schopností bojovat s infekcí). Subjekty by se také měly zdržet darování krve během studie
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné; toto bude potvrzeno negativním těhotenským testem v séru během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Použití steroidů je povoleno, pokud se dávka nezvýší do 2 týdnů od plánovaného podání M032. Kdykoli je to možné, měl by pacient užívat dávku steroidů, která je ekvivalentní dávce dexametazonu ≤ 2 mg denně v době léčby.

Kritéria vyloučení

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cytotoxickou terapii, imunoterapii během 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů u nitrosomočovin), chirurgickou resekci během 4 týdnů před vstupem do studie nebo kdykoli podstoupili experimentální virovou terapii nebo genovou terapii (např. adenovirus, retrovirus nebo protokol herpes viru). To však nevylučuje opětovné ošetření M032 později.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku terapeutických intervencí podaných před více než 4 týdny.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného biologického složení jako M032 nebo IL-12.
• Postižení nádoru, které by vyžadovalo inokulaci komory, mozkového kmene, bazálních ganglií nebo zadní jámy nebo by vyžadovalo přístup přes komoru, aby bylo možné provést léčbu. Vzhledem k tomu, že M032 je lokální léčba, nejsou způsobilí pacienti, jejichž nádory mají bilaterální rozšíření přes corpus callosum, pacienti s aktivně rostoucím multifokálním onemocněním pomocí MRI a/nebo diseminací CSF/leptomeningeálním onemocněním.
• Předchozí anamnéza encefalitidy, roztroušené sklerózy nebo jiné infekce CNS.
• Požadované zvýšení steroidů do 2 týdnů od plánovaného podání M032. Pokud je to možné, měl by pacient v době léčby užívat ekvivalentní dávku dexametazonu ≤ 2 mg denně.
• Aktivní orální herpetická léze.
• Současná léčba jakýmkoli léčivem aktivním proti HSV (aciklovir, valaciklovir, penciklovir, famciklovir, gancyklovir, foskarnet, cidofovir).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který vylučuje chirurgický zákrok. Také psychiatrická onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.

• Vyloučené skupiny pacientů

  • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M032 je virová onkolytická terapie s neznámým potenciálem pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M032, nebudou do studie zahrnuty kojící ženy.
  • Protože pacienti s imunitní nedostatečností nebudou schopni dosáhnout očekávané imunitní reakce, která je základem tohoto terapeutického zdůvodnění, jsou HIV-séropozitivní pacienti z této studie vyloučeni. Jiné studie léčby tohoto onemocnění, které jsou méně závislé na imunitní odpovědi pacientů, jsou vhodnější pro HIV-séropozitivní pacienty.
• Pacienti se známou anamnézou alergické reakce na IV kontrastní látku, kterou nelze předléčit podle protokolu University of Alabama v Birminghamu.
• Pacienti s kardiostimulátory, feromagnetickými svorkami na aneuryzma, kovovými infuzními pumpami, kovovými nebo šrapnelovými fragmenty nebo určitými typy stentů.
• Příjem gliadelské terapie.
• (Příjem léčby bevacizumabem (Avastinem) do 4 týdnů od plánovaného podání M032. (Příjem bevacizumabu (Avastinu) delší než 4 týdny plánovaného podávání M032 nevylučuje pacienta.)
• Jakýkoli jiný důvod, proč zkoušející považuje subjekt za nevhodný pro účast ve studii.