Studio di fase 1 sull'HSV-1 geneticamente modificato per il trattamento del glioma maligno ricorrente (M032-HSV-1)

Criterio di inclusione

• I pazienti devono avere glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplastico o gliosarcoma confermati istologicamente o citologicamente.
• Terapia precedente: i pazienti devono aver fallito la radioterapia a fasci esterni al cervello e, se idonei e tollerati, sono stati sottoposti a trattamento appropriato con chemioterapia con temozolomide. Tutte le radiazioni e le chemioterapie aggiuntive devono essere state completate almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. La precedente terapia con nitrosouree deve essere stata completata almeno 6 settimane prima dell'arruolamento.
• Età ≥18 anni (età maggiore per gli studi clinici in Alabama). Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di M032 in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici di fase 1 con un singolo agente.
• Karnofsky Performance Status ≥70%
• Aspettativa di vita superiore a 4 settimane.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti: >3.000/μl
  • conta assoluta dei neutrofili: >1.500/μl
  • piastrine: >100.000/μl
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)(aspartato aminotransferasi)/ALT(SGPT)(alanina aminotransferasi): <2,5 X limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina: >60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• La lesione residua deve avere un diametro ≥ 1,0 cm e < 5,5 cm senza estensione bilaterale attraverso il corpo calloso come determinato dalla risonanza magnetica poiché si tratta di un trattamento somministrato localmente. Questi parametri saranno rivalutati sull'imaging eseguito il giorno dell'impianto del catetere e se la lesione non si incontra più.
• Gli effetti di M032 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per i primi sei mesi dopo aver ricevuto M032. Poiché al momento non è noto se l'M032 possa essere trasmesso per contatto sessuale, deve essere impiegato un metodo contraccettivo di barriera e per sei (6) mesi dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Per due settimane dopo aver ricevuto M032, i soggetti devono evitare contatti intimi con donne incinte, neonati e bambini piccoli e individui con ridotta immunità (capacità di combattere le infezioni). I soggetti dovrebbero anche astenersi dal donare il sangue durante il processo
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile non devono essere gravide; ciò sarà confermato da un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• L'uso di steroidi è consentito purché la dose non sia aumentata entro 2 settimane dalla somministrazione programmata di M032. Quando possibile, il paziente deve assumere una dose di steroidi equivalente a una dose di desametasone di ≤ 2 mg al giorno al momento del trattamento.

Criteri di esclusione

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia citotossica, immunoterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio (6 settimane per le nitrosouree), resezione chirurgica nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio o che hanno ricevuto in qualsiasi momento terapia virale sperimentale o terapia genica (ad es. , protocollo adenovirus, retrovirus o herpes virus). Tuttavia, ciò non preclude il ritrattamento con M032 in un secondo momento.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di interventi terapeutici somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione biologica simile a M032 oa IL-12.
• Coinvolgimento del tumore che richiederebbe l'inoculazione del ventricolo, del tronco encefalico, dei gangli della base o della fossa posteriore o richiederebbe l'accesso attraverso un ventricolo per somministrare il trattamento. Inoltre, poiché M032 è un trattamento locale, i pazienti i cui tumori hanno un'estensione bilaterale attraverso il corpo calloso, quelli con malattia multifocale in crescita attiva da MRI e/o disseminazione del liquido cerebrospinale/malattia leptomeningea, non sono ammissibili.
• Storia precedente di encefalite, sclerosi multipla o altra infezione del sistema nervoso centrale.
• Aumento di steroidi richiesto entro 2 settimane dalla somministrazione programmata di M032. Quando possibile, il paziente deve assumere una dose equivalente di desametasone di ≤ 2 mg al giorno al momento del trattamento.
• Lesione da herpes orale attiva.
• Terapia concomitante con qualsiasi farmaco attivo contro l'HSV (acyclovir, valacyclovir, penciclovir, famciclovir, gancyclovir, foscarnet, cidofovir).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o qualsiasi altra condizione medica che preclude l'intervento chirurgico. Inoltre, malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.

• Gruppi di pazienti esclusi

  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché M032 è una terapia oncolitica virale con potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M032, le donne che allattano non saranno incluse nello studio.
  • Poiché i pazienti con deficienza immunitaria non saranno in grado di attivare la risposta immunitaria prevista alla base di questo razionale terapeutico, i pazienti sieropositivi all'HIV sono esclusi da questo studio. Altri studi di trattamento per questa malattia che sono meno dipendenti dalla risposta immunitaria dei pazienti sono più appropriati per i pazienti sieropositivi.
• Pazienti con anamnesi nota di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che non è suscettibile di pretrattamento secondo il protocollo dell'Università dell'Alabama a Birmingham.
• Pazienti con pacemaker, clip per aneurismi ferromagnetici, pompe per infusione metalliche, frammenti di metallo o schegge o alcuni tipi di stent.
• Ricezione della terapia Gliadel.
• (Ricezione della terapia con Bevacizumab (Avastin) entro 4 settimane dalla somministrazione programmata di M032. (La ricezione di Bevacizumab (Avastin) superiore a 4 settimane di somministrazione programmata di M032 non esclude il paziente.)
• Qualsiasi altro motivo per cui lo sperimentatore ritenga che il soggetto non sia idoneo alla partecipazione allo studio.