Studie zu Pembrolizumab und Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung bei kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes kleinzelliges Lungenkarzinom haben, das für eine anfängliche gleichzeitige Strahlentherapie nicht geeignet ist (Erkrankung im ausgedehnten Stadium).
• Die Teilnehmer können eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder genau gemessen werden kann als ≥10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung.
• Teilnehmer in Kohorte B müssen 1 Zyklus systemischer Chemotherapie abgeschlossen haben. Die Therapie mit der Kombination darf frühestens 3 Wochen nach der letzten Chemotherapiedosis und nicht später als 5 Wochen nach der letzten Chemotherapiedosis beginnen. Teilnehmer in Kohorte B dürfen vor Beginn der Therapie keine Krankheitsprogression gehabt haben.
• Teilnehmer in Kohorte C müssen eine systemische Therapie (4-6 Zyklen Cisplatin oder Carboplatin + Etoposide) abgeschlossen haben und KEIN Kandidat für eine konsolidierende Thorax-Strahlentherapie oder PCI sein. Teilnehmer in Kohorte C müssen die Therapie mit Pembrolizumab innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie beginnen (die Therapie darf nicht innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis beginnen). Teilnehmer in Kohorte C dürfen vor Beginn der Therapie keine Krankheitsprogression gehabt haben.
• Teilnehmer in Kohorte D müssen eine systemische Therapie abgeschlossen haben UND entweder eine thorakale Konsolidierungsstrahlentherapie oder PCI oder beide abgeschlossen haben entweder eine thorakale Konsolidierungsstrahlentherapie oder PCI oder beides. Die Teilnehmer der Kohorte D müssen die Therapie mit Pembrolizumab innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Bestrahlungsdosis beginnen. Die Therapie darf nicht innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis begonnen werden. Die Konsolidierungsstrahlentherapiedosis darf 3000 Centigray (cGy) NICHT überschreiten. Teilnehmer der Kohorte D dürfen vor Beginn der Therapie keine Krankheitsprogression gehabt haben.
• Alter > 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

• Die Teilnehmer müssen während des Screenings und an Zyklus 1, Tag 1, wie unten definiert, eine normale Organ- und Markfunktion aufweisen.

  * Angemessene Organfunktions-Laborwerte

• System Laborwert Hämatologisch
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 / Mikroliter (mcL)
• Blutplättchen ≥100.000 / μl
• Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoetin (EPO) (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)

Nieren

• Serumkreatinin ODER Gemessenes oder ≤ 1,5-faches oberes Limit des Normalwertes (ULN) ODER berechnetes Kreatinin ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatinin-Clearance (GFR kann auch Werte > 1,5-faches ULN der Institution anstelle von Kreatinin oder CrCl verwenden)

Leber

• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
• AST (SGOT) und Alanin-Transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
• Albumin >2,5 mg/dl

Gerinnung

• International Normalized Ratio ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie (INR) oder Prothrombinzeit (PT), solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktiviertes partielles Thromboplastin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Zeit (aPTT)-Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Die Verfügbarkeit einer diagnostischen oder prächemotherapeutischen Gewebebiopsie ist erforderlich (zytologische Proben oder Knochenbiopsien werden nicht akzeptiert). Diese Biopsie muss innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Ersttherapie erfolgen. Es sind mindestens 205-μm-Objektträger oder -Blöcke erforderlich.
• Die Teilnehmer der Kohorten B-D müssen bereit sein, Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Neu erhalten ist eine Probe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung und NACH der letzten Dosis einer vorherigen Therapie.
• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind zugelassen. Die Bestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor der Pembrolizumab-Dosierung abgeschlossen sein und die Teilnehmer dürfen keine fortlaufenden Steroide benötigen. Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen, die alle <5 mm groß sind und keine klinischen Symptome oder vasogene Ödeme aufweisen, können von Fall zu Fall nach Absprache mit dem Sponsor zur Studie zugelassen werden. Diese Teilnehmer benötigen alle 6 Wochen eine MRT-Überwachung, um die Stabilität sicherzustellen.
• Die Auswirkungen von Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie ebenfalls verwendete Chemotherapie und Bestrahlung als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen oder zuvor operativ sterilisiert werden zum Studieneingang und für die Dauer der Studienteilnahme. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Chemotherapie, Bestrahlung und Pembrolizumab-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Die Teilnehmer in Kohorte A hatten möglicherweise keine vorherige Therapie für ihre Krankheit. Teilnehmer in Kohorte B dürfen nicht mehr als 1 Zyklus einer systemischen Therapie (Cisplatin oder Carboplatin + Etoposid) erhalten haben. Die Teilnehmer der Kohorten C und D sollten nicht mehr als eine vorangegangene Chemotherapie erhalten haben.
• Bei Teilnehmern, die in die Kohorten C oder D aufgenommen werden, sollten die mit der Vorbehandlung verbundenen Toxizitäten auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein (mit Ausnahme von Anämie (gemäß Einschlusskriterien, Alopezie und Neuropathie (< Grad 2 zulässig).
• Teilnehmer, die nach der Therapie vor der Studie eine CR hatten, sind nicht für die Studie geeignet.
• Keine Thoraxstrahlung > 3000 cGy erlaubt.
• Eine vorherige Bestrahlung oder Operation muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie abgeschlossen sein und alle Toxizitäten oder Komplikationen davon müssen vor Beginn der Therapie auf den Ausgangswert oder Grad 1 abgeklungen sein (mit Ausnahme von Anämie (gemäß Einschlusskriterien, Alopezie und Neuropathie (< Grad 2 erlaubt).
• Kein Schlaganfall, Myokardinfarkt oder größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Therapie
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der 1. Dosis von Pembrolizumab andere Prüfpräparate erhalten oder eine Prüftherapie oder einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAB) erhalten haben.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer nicht-infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder Anzeichen einer aktuellen, nicht-infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB)
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab, Cisplatin, Carboplatin oder Etoposid zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat bekanntermaßen aktives Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C-Virus (HCV) (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, sowie In-situ-Zervixkarzinome oder In-situ-Blasenkarzinome.
• Hat ein anderes paraneoplastisches Syndrom als SIADH (Hyponatriämie).
• Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung.