Estudio de pembrolizumab y quimioterapia con o sin radiación en cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener carcinoma de pulmón de células pequeñas confirmado histológicamente que no sea susceptible de radioterapia concurrente inicial (enfermedad en etapa extensa).
• Los participantes pueden tener una enfermedad evaluable o medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibradores por examen clínico.
• Los participantes de la cohorte B deben haber completado 1 ciclo de quimioterapia sistémica. La terapia con la combinación debe comenzar no antes de las 3 semanas desde la última dosis de quimioterapia y no más tarde de las 5 semanas desde la última dosis de quimioterapia. Los participantes en la cohorte B no deben haber tenido progresión de la enfermedad antes del inicio de la terapia.
• Los participantes en la cohorte C deben haber completado la terapia sistémica (4-6 ciclos de cisplatino o carboplatino + etopósidos) y NO ser candidatos para radioterapia torácica de consolidación o PCI. Los participantes en la cohorte C deben iniciar la terapia con pembrolizumab dentro de las 6 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia (la terapia no debe comenzar dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis). Los participantes en la cohorte C no deben haber tenido progresión de la enfermedad antes del inicio de la terapia.
• Los participantes en la cohorte D deben haber completado la terapia sistémica Y haber completado la radioterapia torácica de consolidación o PCI o ambos completaron la radioterapia torácica de consolidación o PCI o ambos. Los participantes en la cohorte D deben iniciar la terapia con pembrolizumab dentro de las 6 semanas posteriores a la última dosis de radiación. La terapia no debe comenzar dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis. La dosis de radioterapia de consolidación NO debe ser superior a 3000 centigray (cGy). Los participantes en la cohorte D no deben haber tenido progresión de la enfermedad antes del inicio de la terapia.
• Edad > 18 años.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses

• Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula durante la selección y en el ciclo 1, día 1, como se define a continuación.

  * Valores de Laboratorio de Función de Órganos Adecuados

• Sistema Laboratorio Valor Hematológico
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/microlitro (mcL)
• Plaquetas ≥100.000 / mcL
• Hemoglobina ≥9 g/dl o ≥5,6 mmol/l sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)

Renal

• Creatinina sérica O medida o ≤1,5 ​​X límite superior de la normalidad (LSN) O creatinina calculada ≥60 ml/min para sujetos con depuración de creatinina (también se pueden usar niveles de TFG >1,5X ULN institucional en lugar de creatinina o CrCl)

Hepático

• Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
• AST (SGOT) y alanina transaminasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Albúmina >2,5 mg/dL

Coagulación

• Relación normalizada internacional ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo (INR) o terapia anticoagulante de tiempo de protrombina (PT), siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tromboplastina parcial activada ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante de tiempo (aPTT) siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Se requiere disponibilidad de una biopsia de tejido de diagnóstico o prequimioterapia (no se aceptan muestras citológicas o biopsias óseas). Esta biopsia debe realizarse dentro de las 6 semanas posteriores al inicio de la terapia inicial. Se requiere un mínimo de portaobjetos o bloques de 205 μm.
• Los participantes en las cohortes B-D deben estar dispuestos a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento y DESPUÉS de la última dosis de cualquier terapia anterior.
• Se permiten participantes con metástasis cerebrales tratadas. La radiación debe completarse al menos 2 semanas antes de la dosificación de pembrolizumab y los participantes no deben requerir esteroides continuos. Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas que miden menos de 5 mm sin síntomas clínicos o edema vasogénico pueden ser admitidos en el estudio caso por caso previa consulta con el patrocinador. Estos participantes requerirán una resonancia magnética cada 6 semanas para garantizar la estabilidad.
• Se desconocen los efectos de pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que la quimioterapia y la radiación que también se usan en este ensayo son teratogénicas, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) o ser estériles quirúrgicamente antes para ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de quimioterapia, radiación y pembrolizumab.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los participantes de la cohorte A no hayan recibido tratamiento previo para su enfermedad. Los participantes de la cohorte B no pueden haber recibido más de 1 ciclo de terapia sistémica (cisplatino o carboplatino + etopósido). Los participantes de las cohortes C y D no deberían haber recibido más de un régimen previo de quimioterapia.
• Para los participantes que ingresan a las cohortes C o D, las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben haberse resuelto a grado 1 o al nivel inicial (con la excepción de la anemia (según los criterios de inclusión, alopecia y neuropatía (< grado 2 permitido).
• Los participantes que hayan tenido una RC después de la terapia previa al estudio no son elegibles para el estudio.
• No se permite radiación torácica > 3000 cGy.
• La radiación o cirugía previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia y todas las toxicidades o complicaciones de estas deben haberse resuelto a la línea de base o al grado 1 antes de comenzar la terapia (con la excepción de anemia (según los criterios de inclusión, alopecia y neuropatía (< grado 2 permitido).
• Sin accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia
• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación o hayan recibido terapia en investigación o cualquier anticuerpo monoclonal (mAB) contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, o cualquier evidencia de neumonitis no infecciosa actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene un historial conocido de Bacillus Tuberculosis activa (TB)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab, cisplatino, carboplatino o etopósido.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ o el cáncer de vejiga in situ.
• Tiene un síndrome paraneoplásico diferente al SIADH (hiponatremia).
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.