Eine Pilotstudie mit kurzfristig kultivierten autologen Anti-Tumor-Lymphozyten
20. Juli 2022 aktualisiert von: Michael Hurwitz, Yale University
Eine Pilotstudie mit kurzfristig kultivierten autologen Anti-Tumor-Lymphozyten nach einem Lymphozyten-depletierenden Regime bei metastasierendem Melanom
Um die Durchführbarkeit und Sicherheit der Verabreichung eines TIL/IL-2-Regimes unter Verwendung eines in den Yale Advanced Cell Therapy Laboratories hergestellten Zellprodukts bei Patienten mit metastasiertem Melanom zu bestimmen, die nach vorheriger Behandlung mit einem PD- 1/PD-L1-Antagonist, der allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4 verwendet wird.
Zusätzlich wird eine zweite Kohorte von Patienten mit metastasierendem Melanom, die nach vorheriger Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Antagonisten allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4 nicht ansprechen oder eine Krankheitsprogression aufweisen, Anti-PD-1 und Anti erhalten -CTLA-4-Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab.
Studienübersicht
Status
Beendet
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Ziele dieser Studie wurden seit ihrer ursprünglichen Registrierung erweitert, um eine zusätzliche Kohorte von Patienten einzubeziehen (jetzt als Kohorte 1 und Kohorte 2 bezeichnet). Kohorte 1 ist die ursprüngliche Patientengruppe, die in der Erstregistrierung der Studie beschrieben wurde.
Kohorte 1 Ziele:
- Um die Durchführbarkeit und Sicherheit der Verabreichung eines TIL/IL-2-Regimes unter Verwendung eines in den Yale Advanced Cell Therapy Laboratories hergestellten Zellprodukts bei Patienten mit metastasiertem Melanom zu bestimmen, die nach vorheriger Behandlung mit einem PD- 1/PD-L1-Antagonist, der allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4 verwendet wird.
- Zur Beurteilung des Nachweises klinischer Aktivität.
- Durchführung einer vorläufigen Bewertung der in markerpositiven CD8+-Zellen (4-1BB, LAG-3, TIM-3, PD-1) vorhandenen TCR-Klontypen im Vergleich zu markernegativen CD8+-T-Zellen in einem frühen Stadium der Expansionskulturen und Vergleich mit späten Klonotypen im Endprodukt und in peripheren Blutlymphozyten (PBL) 1 und 2 Monate nach der Infusion.
Kohorte 2 Ziele:
- Bestimmung der Durchführbarkeit und Sicherheit der Verabreichung eines TIL/IL-2-Regimes unter Verwendung eines in den Yale Advanced Cell Therapy Laboratories hergestellten Zellprodukts, gefolgt von einer Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab bei Probanden mit metastasiertem Melanom, die nach vorheriger Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Antagonisten allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4 nicht ansprechen oder eine Krankheitsprogression aufweisen.
- Bewertung der Wirksamkeit einer TIL/IL-2-Therapie in Kombination mit anschließendem Anti-PD-1-Nivolumab und Anti-CTLA-4-Ipilimumab durch Beurteilung der objektiven Ansprechrate durch immunbezogene RECIST (irRECIST).
- Um eine vorläufige Bewertung der TCR-Klontypen durchzuführen, die in markerpositiven CD8+-Zellen vorhanden sind (z. 4-1BB, LAG-3, TIM-3, PD-1) im Vergleich zu Marker-negativen CD8+ T-Zellen früh in den Expansionskulturen und vergleichen mit Klonotypen spät im Endprodukt und in peripheren Blutlymphozyten (PBL) 1 und 2 Monate nach der Infusion.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
6
Phase
- Frühphase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
Connecticut
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New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06510
- Yale New Haven Hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Für Kohorten 1 und 2:
- metastasierendes Melanom;
- Eine metastatische Läsion mit einem Durchmesser von mindestens 1,5 cm, die chirurgisch entfernt werden kann
- Messbare oder auswertbare Erkrankung ohne die resezierte Läsion
- ECOG-PS von 0 oder 1 vor der Zellernte
- Beurteilung durch den behandelnden Arzt, dass ein ECOG-Performance-Status von nicht höher als 2 zumindest für den Zeitraum der Zellgeneration, Lymphoablation, Zellinfusion und IL-2-Gabe (mindestens 6 Wochen nach der Zellernte) aufrechterhalten werden kann
- Tumor refraktär oder fortschreitend nach vorheriger PD-1/PD-L1-Therapie allein oder in Kombination mit einem Anti-CTLA-4-Mittel
- Fähigkeit, Risiken und Nutzen der Behandlung zu verstehen und eine informierte Zustimmung zu geben
Ausschlusskriterien:
Für Kohorten 1 und 2:
- Erhaltene vorherige Zelltransfertherapie, die nicht-myeloablative oder ablative Chemotherapie umfasste
- Jede signifikante schwere Organfunktionsstörung (siehe Protokoll)
- Resttoxizität > gr1 von Immun-Checkpoint-Inhibitoren außer persistierender Endokrinopathie bei Hormonersatztherapie; Alle Symptome einer früheren Kolitis und Enteritis müssen gemäß Anamnese vollständig abgeklungen sein
- Jede Kontraindikation für Neutropenie oder Thrombozytopenie für bis zu 2 Wochen (keine aktive schwere Infektion, kein Ort einer aktiven, klinisch signifikanten Blutung)
- Gleichzeitige schwere medizinische Erkrankungen
- Jede Form von Immunschwäche
- Anforderung für Steroide > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent
- Schwere Überempfindlichkeit gegen einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe
- Kontraindikationen für die Verabreichung von IL-2
Zum Zeitpunkt der Lymphoablation müssen die Probanden die grundlegenden Eignungskriterien mit den folgenden Ergänzungen und Ausnahmen erfüllen:
• Bestätigung durch das Labor, dass das Zellprodukt innerhalb von 7 Tagen für die Ernte und Infusion bereit sein kann
Nur für Kohorte 2:
Zum Zeitpunkt des Beginns der Anti-PD-1/Anti-CTLA-4-Therapie müssen die Probanden die Basis-Eignungskriterien mit den folgenden Ergänzungen und Ausnahmen erfüllen:
- Der Patient darf keinen Steroidbedarf von > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent haben
- Patienten, die zuvor eine Therapie mit PD-1/PD-L1-Antagonisten erhalten haben und eine schwere Autoimmunerkrankung entwickelt haben, die eine weitere Immun-Checkpoint-Therapie ausschließt
- Jede Organfunktionsstörung, die das Subjekt für eine Anti-PD1- und Anti-CTLA-4-Behandlung nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes ungeeignet macht
- ECOG PS von 0-2
- Hgb von mindestens 8,0 g/dl (kann auf dieses Niveau transfundiert werden)
- Kreatinin nicht größer als 2,5 mg/dl
- AST oder ALT nicht > 5x ULN und Gesamtbilirubin nicht > 2,5 mg/dl
- Keine klinisch signifikante Veränderung der Hauptorganfunktion im Vergleich zur anfänglichen Eignungsbewertung
- Vor Beginn der Lymphoablation darf es keine unbehandelte Hirnläsion > 1,0 cm und/oder mit signifikanten Anzeichen einer Blutung geben. Die Patienten können frühestens einen ganzen Tag nach Abschluss der WBRT oder der stereotaktischen Strahlentherapie bei Hirnläsionen mit der Lymphoablation beginnen.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: PARALLEL
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Kohorte 1
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Das Regime besteht aus einer Behandlung mit Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von einer Infusion von bis zu 3 x 1011 Lymphozyten (mindestens 1 x 109), die in vitro aus dem resezierten Tumor der Probanden expandiert wurden, gefolgt von der Verabreichung von Aldesleukin (IL-2).
Andere Namen:
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EXPERIMENTAL: Kohorte 2
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Das Regime besteht aus einer Behandlung mit Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt von einer Infusion von bis zu 3 x 1011 Lymphozyten (mindestens 1 x 109), die in vitro aus dem resezierten Tumor der Probanden expandiert wurden, gefolgt von der Verabreichung von Aldesleukin (IL-2).
Andere Namen:
• Innerhalb von 1 Woche nach der Entlassung werden die Probanden mit Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen behandelt.
Anschließend erhalten die Patienten alle 4 Wochen 480 mg Nivolumab.
Adjuvantes Nivolumab wird fortgesetzt, bis Anzeichen einer Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit der Behandlung vorliegen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Nebenwirkungen
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
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Um die Sicherheit der Verabreichung eines TIL/IL-2-Regimes zu bestimmen, wird die Inzidenz arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse (AEs) über die Art der unerwünschten Ereignisse in Bezug auf die Häufigkeit nach Art des Ereignisses zusammengefasst.
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bis zu 12 Monate
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Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
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Um die Sicherheit der Verabreichung eines TIL/IL-2-Regimes zu bestimmen, werden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) über alle Ereignistypen hinweg in Bezug auf die Häufigkeit nach Ereignistyp zusammengefasst.
Zu den SAE gehören Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung, Todesfällen und Anomalien bei klinischen Labortests führen
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bis zu 12 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Objektive Ansprechrate auf TIL
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
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Die objektive Ansprechrate (ORR) des TIL/IL-2-Regimes basiert auf der Untersuchung von Röntgenbildern durch den Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1-Kriterien
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bis zu 12 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Bewertung der Immunmerkmale von TIL: 4-1BB
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
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Durchführung einer vorläufigen Bewertung von TCR-Klontypen unter Verwendung einer tiefen Sequenzierung von TCRs aus dem Zellprodukt und von immunologischen Markern, die in markerpositiven CD8+-Zellen vorhanden sind (insbesondere 4-1BB, LAG-3, TIM-3, PD-1)
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bis zu 12 Monate
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Bewertung der Immunmerkmale von TIL: LAG-3
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
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Durchführung einer vorläufigen Bewertung von TCR-Klontypen unter Verwendung einer tiefen Sequenzierung von TCRs aus dem Zellprodukt und von immunologischen Markern, die in markerpositiven CD8+-Zellen vorhanden sind (insbesondere 4-1BB, LAG-3, TIM-3, PD-1)
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bis zu 12 Monate
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Bewertung der Immunmerkmale von TIL: TIM-3
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
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Durchführung einer vorläufigen Bewertung von TCR-Klontypen unter Verwendung einer tiefen Sequenzierung von TCRs aus dem Zellprodukt und von immunologischen Markern, die in markerpositiven CD8+-Zellen vorhanden sind (insbesondere 4-1BB, LAG-3, TIM-3, PD-1)
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bis zu 12 Monate
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Bewertung der Immunmerkmale von TIL: PD-1
Zeitfenster: bis zu 12 Monate
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Durchführung einer vorläufigen Bewertung von TCR-Klontypen unter Verwendung einer tiefen Sequenzierung von TCRs aus dem Zellprodukt und von immunologischen Markern, die in markerpositiven CD8+-Zellen vorhanden sind (insbesondere 4-1BB, LAG-3, TIM-3, PD-1)
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bis zu 12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
6. Februar 2018
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
1. Dezember 2020
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
1. Dezember 2020
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
22. Januar 2018
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
3. Mai 2018
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
16. Mai 2018
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
25. Juli 2022
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
20. Juli 2022
Zuletzt verifiziert
1. Juli 2022
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Neuroendokrine Tumoren
- Nävi und Melanome
- Melanom
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Nivolumab
- Ipilimumab
Andere Studien-ID-Nummern
- 2000020477
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Ja
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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