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Titel: Evaluierung eines neuartigen PET-Radioliganden für Phosphodiesterase-4D (PDE4D)

25. Februar 2021 aktualisiert von: National Institute of Mental Health (NIMH)

Bewertung eines neuartigen PET-Radioliganden für Phosphodiesterase-4D (PDE4D)

Hintergrund:

Das Gehirnenzym Phosphodiesterase-4D (PDE4D) kann das Denken und Depressionen beeinflussen. Medikamente mit einer gewissen Radioaktivität können an Enzyme binden und auf einem Scan gesehen werden. Forscher wollen ein neues radioaktives Medikament, 11C-T-1650, testen, um PDE4D im Gehirn und Körper zu messen. Sie wollen auch sehen, ob das neue Medikament BPN14770 11C-T-1650 aus dem Gehirn blockiert. Sie wollen mehr über psychiatrische Erkrankungen und mögliche Behandlungen erfahren.

Ziele:

Um zu untersuchen, wie gut 11C-T-1650 hilft, PDE4D auf einem Scan anzuzeigen, und um zu sehen, ob BPN14770 es blockiert.

Teilnahmeberechtigung:

Gesunde Erwachsene ab 18 Jahren

Design:

Die Teilnehmer werden in anderen Protokollen gescreent.

Bei einigen Teilnehmern wird 1 Körper-PET-Scan durchgeführt.

Bei einigen Teilnehmern werden innerhalb von 1 Jahr 2 Gehirn-PET-Scans und 1 Gehirn-MRT durchgeführt.

Einige Teilnehmer (im Alter von 18 bis 55) werden:

Haben Sie 3 Gehirn-PET-Scans und 1 MRT

Nehmen Sie BPN14770 3-7 Tage lang zweimal täglich oral ein

Lassen Sie Blut- und Urintests machen

Führen Sie eine körperliche Nachuntersuchung und einen Herztest durch

PET (Positronen-Emissions-Tomographie)-Scans dauern 2-3 Stunden. Die Teilnehmer werden:

Lassen Sie einen dünnen Kunststoffschlauch (Katheter) mit einer Nadel in einer Armvene platzieren.

Lassen Sie sich eine kleine Menge 11C-T-1650 über einen Katheter injizieren. Zur Blutentnahme kann ein weiterer Katheter gelegt werden.

Legen Sie sich ruhig auf ein Bett, das in einen Donut-förmigen Scanner gleitet, ohne zu schlafen. Sie können eine kurze Pause bekommen.

Lassen Sie Herz und Vitalfunktionen überwachen.

Lassen Sie Blut- und Urintests machen.

Erfahren Sie mehr über das Trinken von Flüssigkeiten und das Wasserlassen nach dem Scan

MRT-Scans (Magnetresonanztomographie) dauern 30 bis 60 Minuten:

Die Teilnehmer liegen auf einem Tisch, der in einem Magnetfeld in einen Metallzylinder gleitet.

Förderndes Institut: National Institute of Mental Health

...

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Zielsetzung

Phosphodiesterase Typ 4 (PDE4) metabolisiert 3 <=,5 <=-zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und terminiert dadurch diesen Second Messenger. PDE4 ist gegenüber cAMP gegenüber zyklischem Guanosinmonophosphat selektiv. PDE4 hat vier Isozyme A, B, C und D und grundlegende Studien deuten darauf hin, dass Typ D (PDE4D) eine Schlüsselrolle bei der kognitiven Funktion und Depression spielen könnte. Das heißt, von PDE4D-Inhibitoren wird erwartet, dass sie die kognitive Funktion und depressive Symptome verbessern.

In Zusammenarbeit mit Tetra Discovery Partners haben wir einen PET-Liganden, 11C-T-1650, entwickelt, um PDE4D selektiv abzubilden. Dieser Typ-D-selektive Ligand wurde basierend auf 3D-Strukturunterschieden zwischen PDE4D und PDE4 Typ B (PDE4B) entwickelt. Unsere PET-Studien mit 11C-T-1650 bei nichtmenschlichen Primaten haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, und wir versuchen nun, ihn bei gesunden Probanden zu evaluieren.

Diese Studie hat drei Hauptziele. Zunächst werden wir bestimmen, ob die Aufnahme von 11C-T-1650 im Gehirn die Verteilung von PDE4D widerspiegelt, wie durch Blockierung mit einer PDE4D-selektiven Verbindung BPN14770 gezeigt wurde, die von Tetra Discovery Partners zur Behandlung kognitiver Störungen einschließlich Depression entwickelt wird. Zweitens werden wir die Bindungsstellenbelegung von BPN14770 messen, das in Dosen verabreicht wird, die in klinischen Studien verwendet werden können. Drittens messen wir die Test/Retest-Reproduzierbarkeit der Hirnaufnahme, quantifiziert durch kinetische Modellierung und unter Verwendung von arteriellen Blutproben.

Studienpopulation

Gesunde erwachsene weibliche und männliche Freiwillige (Alter größer oder gleich 18) erhalten entweder eine Bildgebung des Gehirns (n ​​= 30) oder des ganzen Körpers (n = 10).

Design

  • Phase 1: Wir beginnen mit Ganzkörper-Scans bei einem einzelnen Menschen mit bis zu 10 mCi 11C-T-1650. Das Ziel dieses ersten Scans wird es sein, einen Tracer zu entdecken, der sich überproportional in einem einzelnen strahlenempfindlichen Organ wie den Keimdrüsen ansammelt . Wenn wir bestätigen, dass Radioaktivität ziemlich weit im Körper verteilt ist, können höhere Aktivitäten injiziert werden.
  • Phase 2: Bei fünfzehn gesunden Probanden werden drei Gehirn-PET-Scans mit 20 mCi 11C-T-1650 durchgeführt. Scan 1 dient als Ausgangsscan zum Vergleich mit Enzymbelegungsstudien (Scan 2 und - Scans 2 und 3 sind Enzymbelegungsstudien unter Verwendung des PDE4D-selektiven Medikaments BPN14770. Scans 2 und Scan 3 werden etwa 90-180 min nach dem durchgeführt erste Dosis von BPN14770 bzw. nach dreitägiger Verabreichung. Scan 3 wird etwa 90–180 Minuten nach der letzten Dosis der dreitägigen Verabreichung von BPN14770 durchgeführt. Die Dosis von BPN14770 beträgt 50 mg BID für drei Tage und eine Einzeldosis am vierten Tag. Der Vergleich zwischen Scan 1 und 2 liefert eine genaue Messung der unspezifischen Bindung von 11C-T-1650. Der Vergleich zwischen Scan 1 und 3 zeigt die Enzymbelegung bei einer stabilen Plasmakonzentration von BPN14770, basierend auf klinischen Studien der Phase 1/2, die von Tetra Discovery Partners durchgeführt wurden. Blutproben werden auf BPN14770-Spiegel gemessen.
  • Phase 3: Um dosimetrische Informationen zu erhalten, führen wir bei bis zu neun gesunden Probanden einen Ganzkörper-PET-Scan mit 11C-T-1650 (20 mCi) durch.
  • Phase 4: Bei fünfzehn gesunden Probanden werden zwei Gehirn-PET-Scans mit 20 mCi 11C-T-1650 durchgeführt, um die Test-/Retest-Reproduzierbarkeit der PET-Messung zu untersuchen. BPN14770 wird in den Phasen 1, 3 oder 4 nicht verabreicht.

Zielparameter

Für die Ganzkörperbildgebung wird die Organaufnahme als standardisierter Aufnahmewert (SUV) quantifiziert, der für injizierte Aktivität und Körpergewicht normalisiert wird. Für Scan 1 und 2 von Phase 2 und alle Scans von Phase 4 wird die Aufnahme als Gesamtverteilungsvolumen (VT) quantifiziert, das mit kinetischer Modellierung und seriellen Konzentrationen des Ausgangs-Radioliganden im arteriellen Plasma berechnet wird. Für Scan 3 von Phase 3 wird die auf Plasmakonzentrationen von 11C-T-1650 normalisierte Gehirnaufnahme (SUV) verwendet, um die Radioligandenbindung zu messen, da das Intervall zwischen Scan 2 und 3 zu kurz ist, um die arterielle Linie zu wiederholen. Von VT oder normalisiertem SUV wird die Besetzung von BPN14770 und die unspezifische Bindung von 11C-T-1650 gemessen. Die Besetzung von PDE4D wird mit Blutspiegeln von BPN14770 verglichen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

3

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 55 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

Alle Phasen

  1. Alter größer als gleich 18.
  2. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
  3. Medizinisch und psychiatrisch gesund.
  4. Eingeschrieben in 01-M-0254 The Evaluation of Participants with Mood and Anxiety Disorders and Healthy Volunteers (PI: Dr. Carlos Zarate) oder 17-M-0181 Recruitment and Characterization of Healthy Research Volunteers for NIMH Intramural Studies (PI: Dr. Joyce Chung).

Zusätzliche Einschlusskriterien für Phase 2

  1. Alter unter oder gleich 55.
  2. Body-Mass-Index zwischen 18 kg/m2 und 32 kg/m2, einschließlich, und ein Körpergewicht von mehr als gleich 50 kg (110 Pfund).
  3. Weibliche Probanden müssen chirurgisch steril sein (bilaterale Tubenligatur, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie mindestens 6 Monate vor der Verabreichung von BPN14770), mindestens zwei Jahre nach der Menopause oder bereit sein, zwei Barrieremethoden der Empfängnisverhütung vom ersten Screening bis zu einem Monat anzuwenden nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments.
  4. Männliche Probanden müssen bereit sein, weibliche Partner über ihre Teilnahme an der Studie zu informieren und sich bereit erklären, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden (Vasektomie mindestens 6 Monate vor der Verabreichung von BPN14770 oder Anwendung mindestens einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Alle Phasen

  1. Klinisch signifikante Laboranomalien basierend auf den folgenden Tests (durchgeführt unter Screening-Protokoll 01-M-0254 oder 17-M-0181): CBC; Akutversorgungspanel; hepatisches Panel; Mineralplatte; Urinanalyse; Drogenscreening im Urin; Schwangerschaftstest im Urin (Frauen); und Lipidtafel; Hepatitis-Panel (A, B, C); Syphilis-Suchtest; Gesamtprotein; Harnsäure;Kreatinkinase; Cholesterin; Schilddrüsenpanel; Prothrombin- und partielle Prothrombintests; und EKG.
  2. Haben Sie eine Gehirnerkrankung (wie Multiple Sklerose oder Schlaganfall).
  3. Jede aktuelle Achse-I-Diagnose, basierend auf Interviews und Selbstauskünften, die gemäß dem Screening-Protokoll 01-M-0254 oder 17-M-0181 durchgeführt wurden.
  4. Positiver HIV-Test.
  5. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer signifikanten kardiovaskulären, zerebrovaskulären, Lungen-, Nieren- oder Lebererkrankung. Stabile, gut kontrollierte Hypertonie und Hyperlipidämie sind erlaubt.
  6. Einnahme von Psychopharmaka (d.h. Benzodiazepine oder Antidepressiva) einschließlich sedierende Antihistaminika; mäßige bis starke Inhibitoren oder Induktoren (d. h. Fluconazol oder Ciprofloxacin) eines beliebigen CYP450-Enzyms. Eine vollständige Liste solcher Inhibitoren oder Induktoren finden Sie in Anhang 1, Liste der P450-Inhibitoren.
  7. Kürzliche Strahlenexposition im Zusammenhang mit der Forschung (z. B. PET aus anderer Forschung), die in Kombination mit dieser Studie über den zulässigen Grenzwerten liegen würde.
  8. Unfähigkeit, mindestens zwei Stunden lang flach auf dem Kamerabett zu liegen.
  9. Schwangerschaft oder Stillzeit.
  10. Positives Screening auf Missbrauchsdrogen oder Cotinin (beim Screening oder bei der Aufnahme) oder ein positives Alkoholergebnis (bei der Aufnahme).
  11. Aktueller Gebrauch von Psychopharmaka.
  12. Mitarbeiter und Mitarbeiter von NIMH oder unmittelbare Familienmitglieder von Mitarbeitern/Mitarbeitern von NIMH.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Phase 2 und 4

  1. Gerinnungsstörung;
  2. Thrombozytopenie;
  3. Es wurde eine unzureichende Kollateralzirkulation der Radialarterie festgestellt
  4. nicht in der Lage sind, sich einer MRT-Untersuchung zu unterziehen (z. B. Herzschrittmacher oder andere implantierte elektrische Geräte, Hirnstimulatoren, Zahnimplantate, Aneurysmaclips (Metallclips an der Wand einer großen Arterie), Metallprothesen (einschließlich Metallstifte und -stangen, Herzklappen und Cochlea-Implantate), permanenter Eyeliner, implantierte Förderpumpen oder Schrapnellsplitter, Metallsplitter im Auge)

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Phase 2

  1. Ausgeprägte Bradykardie (Herzfrequenz 45 Schläge pro Minute [bpm]) oder Tachykardie (Herzfrequenz 110 bpm) basierend auf EKG-Werten in Rückenlage, die beim Screening vor der ersten Dosis von BPN14770 am Tag der Studie erhalten wurden. Außerhalb des Bereichs liegende Vitalzeichen können einmal bei jeder Eignungsbewertung (vor Beginn der Dosierung) wiederholt werden.
  2. Vorgeschichte von hämatologischen Erkrankungen (z. B. Thrombozytopenie) in der unmittelbaren Familie (d. h. Eltern und Geschwister).
  3. Klinisch bedeutsame oder signifikante Überleitungsanomalien in einem einzelnen EKG (einschließlich QTc-Intervall 450 ms) oder Anzeichen oder Anamnese eines Long-QT-Syndroms. Dieser Ausschluss gilt für die beim Screening erhaltenen EKGs vor der ersten Dosis von BPN14770 am Tag der Studie.
  4. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten. Hinweis: Patienten mit Appendektomie oder Cholezystektomie in der Vorgeschichte können aufgenommen werden.
  5. Aktive akute oder chronische Infektionskrankheiten.
  6. Jegliche Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch im Vorjahr vor dem Screening-Besuch (gemäß der aktuellen Ausgabe des Diagnostischen und Statistischen Handbuchs für psychische Störungen, 5. Ausgabe: DSM-5) oder regelmäßiger (täglicher) Alkoholkonsum von mehr als zwei Flaschen Bier oder die entsprechende Menge anderer Alkoholformen (1 Portion = 12 Unzen Bier, 5,0 Unzen Wein oder 1,5 Unzen destillierte Spirituosen).
  7. Nicht bereit, innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis von BPN14770 auf Alkohol zu verzichten.
  8. Nehmen Sie derzeit auf irgendeine Weise Nikotin ein (einschließlich Zigaretten rauchen, verdampfen und über Pflaster) oder haben Sie in den letzten 3 Monaten Nikotinprodukte eingenommen.
  9. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit dem Prüfpräparat innerhalb der letzten 30 Tage vor dem ersten Tag der Studie.
  10. Nicht bereit, in den 8 Wochen vor dem ersten Tag der Studie auf die Spende von Blut oder Blutprodukten (einschließlich Plasma) zu verzichten.
  11. Vorgeschichte einer Allergie gegen Penicillin oder Sulfonamide oder eine andere klinisch signifikante Arzneimittelallergie, die Symptome wie Kurzatmigkeit, Hautausschlag oder Ödeme umfasst.
  12. Ein Suizidgedanken-Intensitäts-Score von 2 oder höher pro Screening-C-SSRS-Beurteilung und/oder suizidales Verhalten innerhalb der letzten 30 Tage.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: DIAGNOSE
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Ganzkörper-PET-Scan mit intravenösem 11C-T-1650
10 mCi 11C-T-1650 werden einmal intravenös verabreicht, gefolgt von einem Ganzkörper-PET-Scan. Dies wurde für Berechnungen der Ganzkörperdosimetrie durchgeführt.
Arzneimittel: [C-11]T-1650
radioaktiv markiertes Medikament
EXPERIMENTAL: Gehirn-PET-Scan mit 11C-T-1650 und Blockierung mit BPN14770
Baseline-PET-Scan des Gehirns (Scan 1) mit 20 mCi 11C-T-1650 intravenös verabreicht, gefolgt von einem zweiten PET-Scan des Gehirns (Scan 2) 90–180 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis von BPN14770 50 mg oral verabreicht. Ein dritter PET-Scan des Gehirns (Scan 3) wird nach der letzten Dosis von BPN14770 durchgeführt. Bei jedem PET-Scan werden 20 mCi 11C-T-1650 intravenös verabreicht. BPN14770 50 mg oral zweimal täglich für insgesamt sieben Dosen. BPN14770 ist ein PDE4D-Inhibitor.
Arzneimittel: [C-11]T-1650
radioaktiv markiertes Medikament
Arzneimittel: BPN14770
selektive Verbindung

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Gehirns (VT) – Basislinie
Zeitfenster: 120 Minuten nach Beginn des ersten Scans
Bestimmung, ob die Aufnahme von 11C-T-1650 im Gehirn die Verteilung von PDE4D widerspiegelt
120 Minuten nach Beginn des ersten Scans
Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Gehirns (VT) – 1. blockiert
Zeitfenster: 120 Minuten nach Beginn des zweiten Scans
Bestimmung, ob die Aufnahme von 11C-T-1650 im Gehirn die Verteilung von PDE4D widerspiegelt
120 Minuten nach Beginn des zweiten Scans
Standard UptakeValue (SUV) Bereich unter der Kurve (AUC) (60–120 min) – Baseline Whole Brain
Zeitfenster: 120 Minuten nach Beginn des Scans
Messen Sie die Bindungsstellenbelegung von BPN14770, das in Dosen verabreicht wird, die in klinischen Studien verwendet werden können.
120 Minuten nach Beginn des Scans
Standard UptakeValue (SUV) Bereich unter der Kurve (AUC) (60-120 min) – 1. blockiertes ganzes Gehirn
Zeitfenster: 120 Minuten nach Beginn des ersten Scans
Messen Sie die Bindungsstellenbelegung von BPN14770, das in Dosen verabreicht wird, die in klinischen Studien verwendet werden können.
120 Minuten nach Beginn des ersten Scans
Standard UptakeValue (SUV) Bereich unter der Kurve (AUC) (60-120 min) – 2. blockiertes ganzes Gehirn
Zeitfenster: 120 Minuten nach Beginn des ersten Scans
Messen Sie die Bindungsstellenbelegung von BPN14770, das in Dosen verabreicht wird, die in klinischen Studien verwendet werden können.
120 Minuten nach Beginn des ersten Scans

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Mental Health (NIMH)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

12. März 2019

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

11. Februar 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

11. Februar 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. März 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. März 2019

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

4. März 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

22. März 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

25. Februar 2021

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 190064
  • 19-M-0064

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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