Titolo: Valutazione di un nuovo radioligando PET per la fosfodiesterasi-4D (PDE4D)
Valutazione di un nuovo radioligando PET per la fosfodiesterasi-4D (PDE4D)
Sfondo:
L'enzima cerebrale fosfodiesterasi-4D (PDE4D) può influenzare il pensiero e la depressione. I farmaci con una certa radioattività possono legarsi agli enzimi ed essere visti su una scansione. I ricercatori vogliono testare un nuovo farmaco radioattivo, 11C-T-1650, per misurare la PDE4D nel cervello e nel corpo. Vogliono anche vedere se il nuovo farmaco BPN14770 blocca l'11C-T-1650 dal cervello. Vogliono saperne di più sui disturbi psichiatrici e sui possibili trattamenti.
Obiettivi:
Per studiare quanto bene 11C-T-1650 aiuta a mostrare PDE4D su una scansione e per vedere se BPN14770 lo blocca.
Eleggibilità:
Adulti sani di almeno 18 anni
Progetto:
I partecipanti saranno selezionati in altri protocolli.
Alcuni partecipanti avranno 1 scansione PET del corpo.
Alcuni partecipanti avranno 2 scansioni PET cerebrali e 1 risonanza magnetica cerebrale entro 1 anno.
Alcuni partecipanti (di età compresa tra 18 e 55 anni):
Avere 3 scansioni PET cerebrali e 1 risonanza magnetica
Prendi BPN14770 per via orale due volte al giorno per 3 7 giorni
Sottoponiti a esami del sangue e delle urine
Avere un esame fisico di follow-up e un test del cuore
Le scansioni PET (tomografia a emissione di positroni) impiegheranno 2 3 ore. I partecipanti:
Avere un sottile tubo di plastica (catetere) inserito in una vena del braccio con un ago.
Ottenere una piccola quantità di 11C-T-1650 iniettata tramite catetere. Un altro catetere può essere posizionato per prelevare il sangue.
Sdraiati tranquillamente su un letto che scivola in uno scanner a forma di ciambella senza dormire. Potrebbero avere una breve pausa.
Monitorare il cuore e i segni vitali.
Sottoponiti a esami del sangue e delle urine.
Scopri come bere liquidi e urinare dopo la scansione
Le scansioni MRI (imaging a risonanza magnetica) impiegheranno 30 60 minuti:
I partecipanti giaceranno su un tavolo che scorre in un cilindro di metallo in un campo magnetico.
Istituto sponsor: Istituto Nazionale di Salute Mentale
...
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Obbiettivo
La fosfodiesterasi di tipo 4 (PDE4) metabolizza 3 <=,5 <=-adenosina monofosfato ciclico (cAMP), terminando così questo secondo messaggero. La PDE4 è selettiva per il cAMP rispetto al guanosina monofosfato ciclico. La PDE4 ha quattro isoenzimi A, B, C e D e gli studi di base suggeriscono che il tipo D (PDE4D) può svolgere un ruolo chiave nella funzione cognitiva e nella depressione. Cioè, gli inibitori della PDE4D dovrebbero migliorare la funzione cognitiva e i sintomi depressivi.
In collaborazione con Tetra Discovery Partners, abbiamo sviluppato un ligando PET, 11C-T-1650, per l'immagine selettiva di PDE4D. Questo ligando selettivo di tipo D è stato sviluppato sulla base di differenze strutturali 3D tra PDE4D e PDE4 di tipo B (PDE4B). I nostri studi PET che utilizzano 11C-T-1650 in primati non umani hanno mostrato risultati promettenti e ora cerchiamo di valutarlo in soggetti sani.
Questo studio ha tre obiettivi primari. In primo luogo, determineremo se l'assorbimento di 11C-T-1650 nel cervello riflette la distribuzione della PDE4D, come dimostrato dal blocco con un composto selettivo della PDE4D BPN14770, sviluppato da Tetra Discovery Partners per il trattamento dei disturbi cognitivi inclusa la depressione. In secondo luogo, misureremo l'occupazione del sito di legame di BPN14770 somministrato a dosi che possono essere utilizzate negli studi clinici. In terzo luogo, misureremo la riproducibilità test/retest dell'assorbimento cerebrale quantificata mediante modellazione cinetica e utilizzando campioni di sangue arterioso.
Popolazione di studio
Volontari maschi e femmine adulti sani (età maggiore o uguale a 18 anni) avranno l'imaging del cervello (n = 30) o di tutto il corpo (n = 10).
Progetto
- Fase 1: Inizieremo con la scansione dell'intero corpo in un singolo soggetto umano utilizzando fino a 10 mCi 11C-T-1650 Lo scopo di questa prima scansione sarà quello di rilevare un tracciante che si accumula in modo sproporzionato in un singolo organo radiosensibile, come le gonadi . Se confermiamo che la radioattività è abbastanza ampiamente distribuita nel corpo, potrebbero essere iniettate attività più elevate.
- Fase 2: quindici soggetti sani verranno sottoposti a tre scansioni PET cerebrali utilizzando 20 mCi di 11C-T-1650. La scansione 1 fungerà da scansione di base per il confronto con gli studi sull'occupazione degli enzimi (la scansione 2 e - le scansioni 2 e 3 saranno studi sull'occupazione degli enzimi utilizzando il farmaco selettivo PDE4D BPN14770. Le scansioni 2 e la scansione 3 verranno eseguite circa 90-180 minuti dopo il prima dose di BPN14770 e dopo tre giorni di somministrazione, rispettivamente. La scansione 3 verrà eseguita circa 90-180 minuti dopo l'ultima dose della somministrazione di tre giorni di BPN14770. La dose di BPN14770 è di 50 mg BID per tre giorni e una singola dose il quarto giorno. Il confronto tra Scan 1 e 2 fornisce una misurazione accurata del legame non specifico di 11C-T-1650. Il confronto tra la scansione 1 e 3 fornisce l'occupazione dell'enzima a una concentrazione plasmatica stabile di BPN14770 sulla base di studi clinici di fase 1/2 eseguiti da Tetra Discovery Partners. I campioni di sangue saranno misurati per i livelli di BPN14770.
- Fase 3: per ottenere informazioni sulla dosimetria, eseguiremo una scansione PET di tutto il corpo utilizzando 11C-T-1650 (20 mCi) in un massimo di nove soggetti sani.
- Fase 4: quindici soggetti sani verranno sottoposti a due scansioni PET del cervello utilizzando 20 mCi di 11C-T-1650 per studiare la riproducibilità del test/ripetizione della misurazione PET. BPN14770 non sarà somministrato nelle fasi 1, 3 o 4.
Misure di risultato
Per l'imaging di tutto il corpo, l'assorbimento degli organi sarà quantificato come un valore di assorbimento standardizzato (SUV), che si normalizza per l'attività iniettata e il peso corporeo. Per la scansione 1 e 2 della fase 2 e per tutte le scansioni della fase 4, l'assorbimento sarà quantificato come volume di distribuzione totale (VT) calcolato con modelli cinetici e concentrazioni seriali del radioligando genitore nel plasma arterioso. Per la scansione 3 della fase 3, verrà utilizzato l'assorbimento cerebrale (SUV) normalizzato alle concentrazioni plasmatiche di 11C-T-1650 per misurare il legame del radioligando perché l'intervallo tra la scansione 2 e 3 è troppo breve per ripetere il posizionamento della linea arteriosa. Da VT o SUV normalizzato, sarà misurata l'occupazione di BPN14770 e il legame non specifico di 11C-T-1650. L'occupazione di PDE4D sarà confrontata con i livelli ematici di BPN14770.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Tutte le fasi
- Età maggiore di uguale 18.
- In grado di fornire il consenso informato scritto.
- Sano dal punto di vista medico e psichiatrico.
- Iscritto a 01-M-0254 The Evaluation of Participants with Mood and Anxiety Disorders and Healthy Volunteers (PI: Dr. Carlos Zarate) o 17-M-0181 Recruitment and Characterization of Healthy Research Volunteers for NIMH Intramural Studies (PI: Dr. Joyce Chung).
Ulteriori criteri di inclusione per la Fase 2
- Età inferiore o uguale a 55 anni.
- Indice di massa corporea compreso tra 18 kg/m2 e 32 kg/m2 inclusi e peso corporeo superiore a 50 kg (110 libbre).
- I soggetti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili (legatura tubarica bilaterale, isterectomia o ovariectomia bilaterale almeno 6 mesi prima della somministrazione di BPN14770), almeno due anni in post-menopausa o disposti a utilizzare due metodi contraccettivi di barriera dallo screening iniziale fino a un mese dopo aver assunto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
- I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a informare le partner femminili della loro partecipazione allo studio e devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati (vasectomia eseguita almeno 6 mesi prima della somministrazione di BPN14770 o utilizzare almeno un metodo contraccettivo di barriera).
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Tutte le fasi
- Anomalie di laboratorio clinicamente significative basate sui seguenti test (eseguiti secondo il protocollo di screening 01-M-0254 o 17-M-0181): emocromo; gruppo di cure acute; pannello epatico; pannello minerale; analisi delle urine; schermo antidroga urinario; test di gravidanza sulle urine (femmine); e pannello lipidico; pannello epatite (A, B, C); test di screening della sifilide; proteine totali; acido urico; creatina chinasi; colesterolo; pannello tiroideo; test della protrombina e della protrombina parziale; ed ECG.
- Avere una malattia del cervello (come la sclerosi multipla o l'ictus).
- Qualsiasi diagnosi corrente dell'Asse I, basata sull'intervista e sull'autosegnalazione eseguita secondo il protocollo di screening 01-M-0254 o 17-M-0181.
- Test HIV positivo.
- Anamnesi attuale o passata di significativa malattia cardiovascolare, cerebrovascolare, polmonare, renale o epatica. Sono consentite ipertensione e iperlipidemie stabili e ben controllate.
- L'assunzione di psicofarmaci (es. benzodiazepine o antidepressivi) inclusi antistaminici sedativi; inibitori o induttori da moderati a forti (es. fluconazolo o ciprofloxacina) di qualsiasi enzima CYP450. Un elenco completo di tali inibitori o induttori può essere trovato nell'Allegato 1, Elenco degli inibitori del P450.
- Esposizione recente a radiazioni correlate alla ricerca (ad es. PET da altre ricerche) che, se combinata con questo studio, sarebbe superiore ai limiti consentiti.
- Incapacità di sdraiarsi sul letto della telecamera per almeno due ore.
- Gravidanza o allattamento.
- Screening positivo per droghe d'abuso o cotinina (allo screening o al momento del ricovero) o un risultato positivo all'alcol (al momento del ricovero).
- Uso corrente di psicofarmaci.
- Dipendenti e personale NIMH o parenti stretti del dipendente/personale NIMH.
Ulteriori criteri di esclusione per le fasi 2 e 4
- disturbo della coagulazione;
- trombocitopenia;
- Trovato per avere circolazione collaterale inadeguata dell'arteria radiale
- Non sono in grado di sottoporsi a una scansione MRI (ad esempio, pacemaker o altri dispositivi elettrici impiantati, stimolatori cerebrali, impianti dentali, clip per aneurisma (clip metalliche sulla parete di una grande arteria), protesi metalliche (inclusi perni e aste metalliche, valvole cardiache e impianti cocleari), eyeliner permanente, pompe di rilascio impiantate o frammenti di schegge, frammenti di metallo nell'occhio)
Ulteriori criteri di esclusione per la Fase 2
- Bradicardia marcata (frequenza cardiaca 45 battiti al minuto [bpm]) o tachicardia (frequenza cardiaca 110 bpm) sulla base dei valori ECG supini ottenuti allo Screening, prima della prima dose di BPN14770 il giorno dello studio. I segni vitali fuori range possono essere ripetuti una volta ad ogni valutazione di idoneità (prima dell'inizio della somministrazione).
- Storia di disturbi ematologici (ad esempio, trombocitopenia) nella famiglia immediata (cioè genitori e fratelli).
- Anomalie della conduzione clinicamente importanti o significative su un singolo ECG (incluso intervallo QTc 450 msec) o evidenza o anamnesi di sindrome del QT lungo. Questa esclusione si applica agli ECG ottenuti allo Screening, prima della prima dose di BPN14770 il giorno dello studio.
- Storia attuale o passata di ulcere gastriche o duodenali o altre malattie del tratto gastrointestinale che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio. Nota: possono essere arruolati soggetti con una storia di appendicectomia o colecistectomia.
- Malattie infettive acute o croniche attive.
- Qualsiasi storia di abuso di alcol o droghe nell'anno precedente prima della visita di screening (secondo l'attuale edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione: DSM-5) o consumo regolare (giornaliero) di alcol superiore a due bottiglie di birra o la quantità equivalente di altre forme di alcol (1 porzione = 12 once di birra, 5,0 once di vino o 1,5 once di alcolici distillati).
- Riluttanza ad astenersi dall'alcol entro 72 ore prima della prima dose di BPN14770.
- Attualmente ingerisce nicotina in qualsiasi modo (compreso il fumo di sigarette, lo svapo e tramite cerotti) o ha ingerito prodotti a base di nicotina negli ultimi 3 mesi.
- - Partecipazione ad altri studi clinici che coinvolgono farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti il primo giorno dello studio.
- - Non disposto a rinunciare alla donazione di sangue o prodotti sanguigni (compreso il plasma) durante le 8 settimane prima del primo giorno dello studio.
- Storia di allergia alla penicillina o ai sulfonamidi o qualsiasi altra allergia ai farmaci clinicamente significativa che includa sintomi come respiro corto, eruzione cutanea o edema.
- Un punteggio di intensità di ideazione suicidaria pari o superiore a 2 per valutazione C-SSRS di screening e/o qualsiasi comportamento suicidario negli ultimi 30 giorni.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: DIAGNOSTICO
- Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: Scansione PET di tutto il corpo con 11C-T-1650 endovenoso
10 mCi di 11C-T-1650 somministrati per via endovenosa una volta seguiti da una scansione PET del corpo intero.
Questo è stato fatto per i calcoli della dosimetria di tutto il corpo.
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farmaco radiomarcato
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SPERIMENTALE: Scansione PET del cervello con 11C-T-1650 e blocco con BPN14770
Scansione PET del cervello al basale (scansione 1) con 20 mCi di 11C-T-1650 somministrati per via endovenosa, seguita da una seconda scansione PET del cervello (scansione 2) 90-180 minuti dopo la prima somministrazione della dose di BPN14770 50 mg somministrata per via orale.
Una terza scansione PET cerebrale (scansione 3) viene eseguita dopo l'ultima dose di BPN14770.
20 mCi di 11C-T-1650 vengono somministrati per via endovenosa con ogni scansione PET.
BPN14770 50 mg somministrato per via orale due volte al giorno per un totale di sette dosi.
BPN14770 è un inibitore della PDE4D.
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farmaco radiomarcato
composto selettivo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Volume di distribuzione totale dell'intero cervello (VT) - Linea di base
Lasso di tempo: 120 minuti dopo l'inizio della prima scansione
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Per determinare se l'assorbimento di 11C-T-1650 nel cervello riflette la distribuzione di PDE4D
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120 minuti dopo l'inizio della prima scansione
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Volume di distribuzione totale dell'intero cervello (VT) - 1° bloccato
Lasso di tempo: 120 minuti dopo l'inizio della seconda scansione
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Per determinare se l'assorbimento di 11C-T-1650 nel cervello riflette la distribuzione di PDE4D
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120 minuti dopo l'inizio della seconda scansione
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Valore di captazione standard (SUV) Area sotto la curva (AUC) (60-120 min)-Cervello intero al basale
Lasso di tempo: 120 minuti dopo l'inizio della scansione
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Misurare l'occupazione del sito di legame di BPN14770 somministrato a dosi che possono essere utilizzate negli studi clinici.
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120 minuti dopo l'inizio della scansione
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Standard UptakeValue (SUV) Area Under the Curve (AUC) (60-120min)-1st Whole Brain bloccato
Lasso di tempo: 120 minuti dopo l'inizio della prima scansione
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Misurare l'occupazione del sito di legame di BPN14770 somministrato a dosi che possono essere utilizzate negli studi clinici.
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120 minuti dopo l'inizio della prima scansione
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Standard UptakeValue (SUV) Area Under the Curve (AUC) (60-120min)-2nd Whole Brain bloccato
Lasso di tempo: 120 minuti dopo l'inizio della prima scansione
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Misurare l'occupazione del sito di legame di BPN14770 somministrato a dosi che possono essere utilizzate negli studi clinici.
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120 minuti dopo l'inizio della prima scansione
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Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Inizio studio (EFFETTIVO)
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (EFFETTIVO)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 190064
- 19-M-0064
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