Eine Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit PD-1-Hemmung (Nivolumab) mit oder ohne IDO-Hemmung (BMS-986205) und mit oder ohne CTLA-4-Hemmung (Ipilimumab) bei resektablem Melanom im Stadium III oder IV

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Diagnose eines resezierbaren Hautmelanoms im Stadium III oder IV. Patienten mit Melanomen mukosalen Ursprungs sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit akralem Melanom, die den Kriterien entsprechen, sind teilnahmeberechtigt. Die Patienten müssen ein klinisch nachweisbares, resektables Melanom im Stadium III (klinisch nachweisbares N1b, N1c, N2b, N2c, N3b oder N3c) oder Stadium IV haben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥2.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • C-reaktives Protein < institutioneller ULN
• Quantitative oder qualitative G6PD-Testergebnisse dürfen nicht auf einen zugrunde liegenden G6PD-Mangel hindeuten
• Messbare Erkrankung (mittels CT, PET/CT oder MRT)
• Vortherapien einschließlich zielgerichteter Therapie und Immuntherapie sind nicht erlaubt, mit Ausnahme von adjuvantem Ipilimumab oder Interferon-α-2b.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, Pillen intakt und ohne GI-Probleme zu schlucken, die die Medikamentenaufnahme beeinträchtigen können.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden (siehe Anhang B) für die Dauer der Behandlung mit der/den Studienbehandlung(en) plus 5 Monate nach Abschluss der Behandlung (d. h. 30 Tage plus die Zeit erforderlich, damit Nivolumab etwa 5 Halbwertszeiten durchläuft).
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit der/den Studienbehandlung(en) plus 7 Monate nach Abschluss der Behandlung zu befolgen (d. h. 90 Tage plus die Zeit, die für Nivolumab ungefähr erforderlich ist 5 Halbwertszeiten). Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten. Dieses Kriterium gilt auch für azoospermische Männchen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer Vorbehandlung mit PD-1-Inhibitor, CTLA-4-Inhibitor oder IDO-Hemmung. Eine vorherige Therapie mit Ipilimumab oder Interferon-α-2b im adjuvanten Setting ist zulässig. Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung keine Lebend-/attenuierten Impfstoffe erhalten haben.
• Teilnehmer mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen müssen eine dokumentierte Stabilität für mindestens 30 Tage direkt vor Studieneinschluss haben und keine aktive Behandlung für diese benötigen. Vorherige Bestrahlung, Operation und stereotaktische Radiochirurgie sind zulässig, müssen jedoch vier Wochen vor Therapiebeginn abgeschlossen sein.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab, Ipilimumab, Methylenblau oder BMS-986205 zurückzuführen sind. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Überempfindlichkeit oder idiosynkratischen Reaktion auf Methylenblau.
• Notwendigkeit systemischer Steroide zum Zeitpunkt der Registrierung. Physiologischer Ersatz in einer Dosis von weniger als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag ist erlaubt.
• Blut Methämoglobin > ULN, bestimmt in einer arteriellen oder venösen Blutprobe oder durch Co-Oxymetrie
• Teilnehmer mit aktiver ILD/Pneumonitis oder Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die Steroide erfordern.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab oder BMS-986205 besteht. Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab oder BMS-986205 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Bekannte aktive HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Patienten. HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund der Möglichkeit einer immunologischen Wirkung der Therapie nicht teilnahmeberechtigt. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Autoimmunerkrankung, die zum Zeitpunkt der Einschreibung behandelt werden muss. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Teilnehmer mit einer persönlichen oder familiären (d. h. in einem Verwandten ersten Grades) Vorgeschichte von Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel (früher Methämoglobin-Reduktase-Mangel genannt) oder anderen Krankheiten, die sie dem Risiko einer Methämoglobinämie aussetzen. Alle Teilnehmer werden vor der Randomisierung auf Methämoglobinwerte untersucht.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von G6PD-Mangel oder anderen angeborenen oder autoimmunen hämolytischen Störungen. Alle Teilnehmer werden vor der Randomisierung auf G6PD-Spiegel untersucht.
• Die Teilnehmer dürfen keine lebensbedrohliche Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie haben (z. Anti-CTLA-4 oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen), mit Ausnahme derjenigen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit Standard-Gegenmaßnahmen erneut auftreten (z. Hormonersatz nach Nebennierenkrise).
• Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterergänzungen oder traditionelle chinesische Arzneimittel), die zur allgemeinen Gesundheitsunterstützung oder zur Behandlung der zu untersuchenden Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung bestimmt sind.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Personen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS von > 90 %), wie z. Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, die eine Vollnarkose erforderte, oder einem signifikanten Trauma, die sich mindestens 14 Tage vor der Randomisierung nicht nach ärztlicher Feststellung erholt haben.
• Teilnehmer mit Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Aufnahme oraler Medikamente nach Einschätzung des Ermittlers erheblich beeinträchtigen.
• Teilnehmer mit unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz.
• Vorgeschichte des Serotonin-Syndroms.