Studie fáze II neoadjuvantní léčby s inhibicí PD-1 (Nivolumab) s nebo bez inhibice IDO (BMS-986205) as inhibicí CTLA-4 (Ipilimumab) nebo bez ní u resekovatelného melanomu stadia III nebo IV

Kritéria pro zařazení:

• Histologická nebo cytologická diagnostika resekabilního kožního melanomu stadia III nebo IV. Pacienti s melanomem slizničního původu nejsou způsobilí. Vhodné jsou pacienti s akrálním melanomem, kteří splňují kritéria. Pacienti musí mít klinicky detekovatelné stadium III (klinicky detekovatelné N1b, N1c, N2b, N2c, N3b nebo N3c) nebo stadium IV resekabilní melanom.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥2 000/mcl
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu ≥40 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • C-reaktivní protein < ústavní ULN
• Kvantitativní nebo kvalitativní výsledky testu G6PD nesmí naznačovat základní deficit G6PD
• Měřitelné onemocnění (pomocí CT, PET/CT nebo MRI)
• Předchozí terapie zahrnující cílenou terapii a imunoterapii nejsou povoleny, s výjimkou adjuvans Ipilimumab nebo Interferon-α-2b.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat pilulky neporušené a bez GI problémů, které mohou ovlivnit vstřebávání léků.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce (viz Příloha B) po dobu trvání léčby studovanou léčbou plus 5 měsíců po ukončení léčby (tj. 30 dní plus doba potřebný k tomu, aby nivolumab podstoupil přibližně 5 poločasů).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovanou léčbou plus 7 měsíců po dokončení léčby (tj. 90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil přibližně 5 poločasů rozpadu). Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu. Toto kritérium platí i pro azoospermické samce.

Kritéria vyloučení:

• Historie předchozí léčby inhibitorem PD-1, inhibitorem CTLA-4 nebo inhibicí IDO. Předchozí léčba ipilimumabem nebo interferonem-α-2b v adjuvantní léčbě je povolena. Účastníci nemuseli dostat živé/oslabené vakcíny do 30 dnů od prvního ošetření.
• Účastníci s uveálním nebo slizničním melanomem
• Účastníci se známými mozkovými metastázami musí mít zdokumentovanou stabilitu po dobu alespoň 30 dnů bezprostředně před zařazením do studie a nevyžadují aktivní léčbu. Předchozí ozařování, operace a stereotaktická radiochirurgie jsou povoleny, ale musí být dokončeny čtyři týdny před zahájením léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab, ipilimumab, methylenová modř nebo BMS-986205. Anamnéza nebo přítomnost přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na methylenovou modř.
• Potřeba systémových steroidů v době registrace. Fyziologické náhrady v dávce nižší než 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny.
• Krevní methemoglobin > ULN, stanovený ve vzorku arteriální nebo venózní krve nebo kooxymetrií
• Účastníci s aktivní ILD/pneumonitidou nebo anamnézou ILD/pneumonitidy vyžadující steroidy.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí po léčbě matky nivolumabem nebo BMS-986205, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem nebo BMS-986205. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Známí aktivní pacienti s HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C. HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou vhodní z důvodu možného imunologického účinku terapie. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Autoimunitní onemocnění, které vyžaduje léčbu v době zápisu. Účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou přihlásit.
• Účastník s osobní nebo rodinnou (tj. u příbuzného prvního stupně) s nedostatkem cytochrom b5 reduktázy (dříve nazývaným deficit methemoglobinreduktázy) nebo jinými nemocemi, které je vystavují riziku methemoglobinemie. Všichni účastníci budou před randomizací vyšetřeni na hladiny methemoglobinu.
• Účastník s anamnézou nedostatku G6PD nebo jiných vrozených nebo autoimunitních hemolytických poruch. Všichni účastníci budou před randomizací vyšetřeni na hladiny G6PD.
• Účastníci nesmí mít v anamnéze život ohrožující toxicitu související s předchozí imunitní terapií (např. anti-CTLA-4 nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body), kromě těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se znovu objevily standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po adrenální krizi).
• Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před randomizací.
• Anamnéza jiné malignity během 3 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letý OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, ne melanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
• Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii nebo významné trauma, kteří se podle rozhodnutí lékaře nezotabili alespoň 14 dní před randomizací.
• Účastníci se stavy, o nichž je známo, že významně interferují s absorpcí perorální medikace, podle posouzení zkoušejícího.
• Účastníci s nekontrolovanou nedostatečností nadledvin.
• Serotoninový syndrom v anamnéze.