Испытание фазы II неоадъювантного лечения с ингибированием PD-1 (ниволумаб), с ингибированием IDO или без него (BMS-986205) и с ингибированием CTLA-4 или без него (ипилимумаб) при операбельной меланоме стадии III или IV

Критерии включения:

• Гистологический или цитологический диагноз операбельной меланомы кожи III или IV стадии. Пациенты с меланомой слизистой оболочки не подходят. Пациенты с акральной меланомой, соответствующие критериям, имеют право на участие. Пациенты должны иметь клинически определяемую стадию III (клинически определяемую N1b, N1c, N2b, N2c, N3b или N3c) или операбельную меланому стадии IV.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥2000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
  • креатинин в пределах нормы ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥40 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
  • С-реактивный белок < ВГН учреждения
• Количественные или качественные результаты анализа G6PD не должны указывать на лежащий в основе дефицит G6PD.
• Поддающееся измерению заболевание (с помощью КТ, ПЭТ/КТ или МРТ)
• Предшествующая терапия, включая таргетную терапию и иммунотерапию, не допускается, за исключением адъювантного ипилимумаба или интерферона-α-2b.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способность глотать таблетки в целости и без проблем с желудочно-кишечным трактом, которые могут повлиять на всасывание лекарств.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции (см. Приложение B) в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) плюс 5 месяцев после завершения лечения (т.е. 30 дней плюс время требуется, чтобы ниволумаб прошел примерно 5 периодов полувыведения).
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) плюс 7 месяцев после завершения лечения (т.е. 90 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом приблизительно 5 периодов полувыведения). Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени. Этот критерий применим и к мужчинам с азооспермией.

Критерий исключения:

• История предшествующего лечения ингибитором PD-1, ингибитором CTLA-4 или ингибированием IDO. Допускается предварительная терапия ипилимумабом или интерфероном-α-2b в качестве адъювантной терапии. Участники могли не получать живые/аттенуированные вакцины в течение 30 дней после первой обработки.
• Участники с увеальной меланомой или меланомой слизистой оболочки
• Участники с известными метастазами в головной мозг должны иметь задокументированную стабильность в течение как минимум 30 дней непосредственно перед включением в исследование и не нуждаться в активном лечении. Предварительное облучение, хирургическое вмешательство и стереотаксическая радиохирургия разрешены, но должны быть завершены за четыре недели до начала терапии.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу, ипилимумабу, метиленовому синему или BMS-986205. История или наличие гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на метиленовый синий.
• Потребность в системных стероидах на момент зачисления. Разрешены физиологические замены в дозе менее 10 мг эквивалента преднизолона в сутки.
• Метгемоглобин крови > ВГН, определяемый в образце артериальной или венозной крови или с помощью кооксиметрии
• Участники с активным ИЗЛ/пневмонитом или ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе, нуждающиеся в стероидах.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом или BMS-986205, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ниволумабом или BMS-986205. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Известные активные пациенты с ВИЧ, гепатитом В или гепатитом С. ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального иммунологического эффекта терапии. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Аутоиммунное заболевание, требующее лечения на момент регистрации. К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Участник с личным или семейным (т.е. у родственника первой степени родства) историей дефицита цитохром b5 редуктазы (ранее называвшегося дефицитом метгемоглобинредуктазы) или других заболеваний, которые подвергают их риску метгемоглобинемии. Все участники будут проверены на уровень метгемоглобина до рандомизации.
• Участник с дефицитом G6PD или другими врожденными или аутоиммунными гемолитическими заболеваниями в анамнезе. Все участники будут проверены на уровень G6PD до рандомизации.
• У участников не должно быть в анамнезе опасной для жизни токсичности, связанной с предшествующей иммунотерапией (например, анти-CTLA-4 или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек), за исключением тех, повторение которых маловероятно при стандартных мерах противодействия (например, заместительная гормональная терапия после адреналового криза).
• Лечение растительными препаратами (например, растительными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или лечения изучаемого заболевания в течение 2 недель до рандомизации.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований в течение 3 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, не- меланома, рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
• Участники, перенесшие серьезную операцию, требующую общей анестезии, или серьезную травму, которые не выздоровели по определению врача в течение как минимум 14 дней до рандомизации.
• Участники с состояниями, которые, как известно, значительно мешают абсорбции пероральных лекарств, согласно решению исследователя.
• Участники с неконтролируемой надпочечниковой недостаточностью.
• Предшествующая история серотонинового синдрома.