Uno studio di fase II sul trattamento neoadiuvante con inibizione di PD-1 (Nivolumab) con o senza inibizione di IDO (BMS-986205) e con o senza inibizione di CTLA-4 (Ipilimumab) nel melanoma resecabile in stadio III o IV

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica o citologica di melanoma cutaneo resecabile in stadio III o IV. I pazienti con melanoma di origine mucosale non sono eleggibili. I pazienti con melanoma acrale che soddisfano i criteri sono ammissibili. I pazienti devono avere melanoma resecabile in stadio III clinicamente rilevabile (N1b, N1c, N2b, N2c, N3b o N3c clinicamente rilevabile) o stadio IV.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥2.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina ≥9,0 g/dL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
  • Proteina C-reattiva < ULN istituzionale
• I risultati quantitativi o qualitativi del test G6PD non devono suggerire una carenza sottostante di G6PD
• Malattia misurabile (tramite TC, PET/TC o RM)
• Non sono consentite terapie precedenti, inclusa la terapia mirata e l'immunoterapia, ad eccezione dell'adiuvante ipilimumab o dell'interferone-α-2b.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di deglutire le pillole intatte e senza problemi gastrointestinali che potrebbero influire sull'assorbimento dei farmaci.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi (fare riferimento all'Appendice B) per la durata del trattamento con il/i trattamento/i in studio più 5 mesi dopo il completamento del trattamento (ovvero 30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab abbia circa 5 emivite).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi di contraccezione per la durata del trattamento con i trattamenti in studio più 7 mesi dopo il completamento del trattamento (ovvero 90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab sia sottoposto a circa 5 emivite). Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. Questo criterio si applica anche ai maschi azoospermici.

Criteri di esclusione:

• Una storia di precedente trattamento con inibitore PD-1, inibitore CTLA-4 o inibizione IDO. È consentita una precedente terapia con ipilimumab o interferone-α-2b in ambito adiuvante. I partecipanti potrebbero non aver ricevuto vaccini vivi/attenuati entro 30 giorni dal primo trattamento.
• Partecipanti con melanoma uveale o della mucosa
• I partecipanti con metastasi cerebrali note devono avere una stabilità documentata per almeno 30 giorni direttamente prima dell'arruolamento nello studio e non richiedere un trattamento attivo per questi. Sono consentite precedenti radiazioni, interventi chirurgici e radiochirurgia stereotassica, ma devono essere completate quattro settimane prima dell'inizio della terapia.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab, ipilimumab, blu di metilene o BMS-986205. Anamnesi o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica al blu di metilene.
• Necessità di steroidi sistemici al momento dell'arruolamento. Sono consentite sostituzioni fisiologiche a una dose inferiore a 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
• Metaemoglobina del sangue > ULN, valutata in un campione di sangue arterioso o venoso o mediante coossimetria
• - Partecipanti con ILD/polmonite attiva o storia di ILD/polmonite che richiedono steroidi.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab o BMS-986205, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab o BMS-986205. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Pazienti attivi noti con HIV, epatite B o epatite C. I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale effetto immunologico della terapia. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Malattia autoimmune che richiede un trattamento al momento dell'arruolamento. Possono iscriversi i partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• - Partecipante con una storia personale o familiare (vale a dire, in un parente di primo grado) di deficit di citocromo b5 reduttasi (precedentemente chiamato deficit di metaemoglobina reduttasi) o altre malattie che li mettono a rischio di metaemoglobinemia. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening per i livelli di metaemoglobina prima della randomizzazione.
• - Partecipante con una storia di deficit di G6PD o altri disturbi emolitici congeniti o autoimmuni. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a screening per i livelli di G6PD prima della randomizzazione.
• I partecipanti non devono avere una storia di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario) ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con le contromisure standard (ad es. sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica).
• Trattamento con preparati botanici (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima della randomizzazione.
• Storia di altri tumori maligni nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, melanoma carcinoma cutaneo, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore che richiede anestesia generale o trauma significativo che non si sono ripresi secondo la determinazione del medico per almeno 14 giorni prima della randomizzazione.
• - Partecipanti con condizioni note per interferire in modo significativo con l'assorbimento del farmaco per via orale, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Partecipanti con insufficienza surrenalica incontrollata.
• Precedenti di sindrome serotoninergica.