절제 가능한 III기 또는 IV기 흑색종에서 IDO 억제(BMS-986205)를 포함하거나 포함하지 않는 PD-1 억제(Nivolumab) 및 CTLA-4 억제(Ipilimumab)를 포함하거나 포함하지 않는 신보조 치료의 II상 시험

포함 기준:

• 절제 가능한 III기 또는 IV기 피부 흑색종의 조직학적 또는 세포학적 진단. 점막 기원의 흑색종 환자는 자격이 없습니다. 기준에 맞는 말단 흑색종 환자가 적합합니다. 환자는 임상적으로 검출 가능한 III기(임상적으로 검출 가능한 N1b, N1c, N2b, N2c, N3b 또는 N3c) 또는 절제 가능한 IV기 흑색종을 가져야 합니다.
• 연령 ≥ 18세.
• ECOG 수행도 ≤2(Karnofsky ≥60%, 부록 A 참조)

• 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 백혈구 ≥2,000/mcL
  • 절대호중구수 ≥1,500/mcL
  • 혈소판 ≥100,000/mcL
  • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
  • 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 제도적 정상 상한치
  • 정상적인 제도적 한계 내의 크레아티닌 또는
  • 크레아티닌 청소율 ≥40mL/분/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우 m2.
  • C 반응성 단백질 < 기관 ULN
• 정량적 또는 정성적 G6PD 분석 결과는 근본적인 G6PD 결핍을 암시해서는 안 됩니다.
• 측정 가능한 질병(CT, PET/CT 또는 MRI)
• 보조제 Ipilimumab 또는 Interferon-α-2b를 제외하고 표적 요법 및 면역 요법을 포함한 선행 요법은 허용되지 않습니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
• 약물 흡수에 영향을 미칠 수 있는 GI 문제 없이 알약을 온전하게 삼킬 수 있는 능력.
• 가임기 여성(WOCBP)은 연구 치료제를 사용한 치료 기간과 치료 완료 후 5개월(즉, 30일 + 시간) 동안 피임 방법(부록 B 참조)에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. 니볼루맙이 약 5회의 반감기를 겪는 데 필요함).
• 가임 여성(WOCBP)은 연구 치료 시작 전 24시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위)가 음성이어야 합니다.
• WOCBP로 성생활을 하는 남성은 연구 치료제로 치료하는 기간과 치료 완료 후 7개월(즉, 90일 + 니볼루맙이 약 5 반감기). 또한 남성 참여자는 이 기간 동안 정자 기증을 자제해야 합니다. 이 기준은 무정자 남성에게도 적용됩니다.

제외 기준:

• PD-1 억제제, CTLA-4 억제제 또는 IDO 억제를 사용한 이전 치료 이력. 보조 설정에서 ipilimumab 또는 Interferon-α-2b를 사용한 선행 요법이 허용됩니다. 참가자는 첫 치료 후 30일 이내에 생백신/약독화 백신을 맞지 않았을 수 있습니다.
• 포도막 또는 점막 흑색종이 있는 참가자
• 알려진 뇌 전이가 있는 참가자는 연구 등록 직전 최소 30일 동안 안정성이 문서화되어 있어야 하며 이에 대한 적극적인 치료가 필요하지 않아야 합니다. 사전 방사선, 수술 및 정위 방사선 수술은 허용되지만 치료를 시작하기 4주 전에 완료해야 합니다.
• 니볼루맙, 이필리무맙, 메틸렌 블루 또는 BMS-986205와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력. 메틸렌 블루에 대한 과민성 또는 특이 반응의 병력 또는 존재.
• 등록 시 전신 스테로이드가 필요합니다. 매일 10mg 미만의 프레드니손 등가 용량의 생리학적 대체가 허용됩니다.
• 혈액 메트헤모글로빈 > ULN, 동맥 또는 정맥 혈액 샘플에서 또는 산소 농도계에 의해 평가됨
• 활성 ILD/폐렴 또는 스테로이드가 필요한 ILD/폐렴 병력이 있는 참여자.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
• 임산부는 니볼루맙 또는 BMS-986205로 어머니를 치료한 후 수유 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 어머니가 니볼루맙 또는 BMS-986205로 치료받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 알려진 활동성 HIV, B형 간염 또는 C형 간염 환자. 병용 항레트로바이러스 요법에 대한 HIV 양성 참가자는 요법으로 인한 면역학적 효과의 가능성 때문에 부적격입니다. 조합 항레트로바이러스 요법을 받는 참여자에게 적절한 연구가 지시될 때 수행될 것입니다.
• 등록 시 치료가 필요한 자가면역 질환. I형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선 또는 탈모증) 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태를 가진 참가자는 등록이 허용됩니다.
• 시토크롬 b5 환원효소 결핍증(이전에는 메트헤모글로빈 환원효소 결핍증이라고 함) 또는 메트헤모글로빈혈증의 위험에 처하게 하는 기타 질병의 개인 또는 가족(즉, 직계 가족) 병력이 있는 참여자. 모든 참가자는 무작위 배정 전에 메트헤모글로빈 수치를 검사합니다.
• G6PD 결핍 또는 기타 선천성 또는 자가면역 용혈성 장애 병력이 있는 참여자. 모든 참가자는 무작위화 전에 G6PD 수준에 대해 선별됩니다.
• 참가자는 이전 면역 요법과 관련된 생명을 위협하는 독성의 병력이 없어야 합니다(예: 표준 대응책(예: 부신 위기 후 호르몬 대체).
• 무작위화 전 2주 이내에 일반적인 건강 지원 또는 연구 중인 질병을 치료하기 위한 식물성 제제(예: 약초 보조제 또는 중국 전통 의약품)로 치료.
• 적절하게 치료된 자궁경부 상피내 암종, 흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종, 또는 I기 자궁암.
• 무작위화 전 최소 14일 동안 의사의 결정에 따라 회복되지 않은 전신 마취 또는 심각한 외상이 필요한 대수술을 받은 참가자.
• 연구자의 판단에 따라 경구 약물의 흡수를 크게 방해하는 것으로 알려진 상태의 참가자.
• 조절되지 않는 부신 기능 부전이 있는 참가자.
• 세로토닌 증후군의 이전 병력.