Veränderungen in der glutamatergen Neurotransmission von Patienten mit schwerem SHT

Bewusstseinsstörungen (DOC), die durch schwere traumatische Hirnverletzungen (TBI) verursacht werden, fehlen systematische Bewertungs- und Behandlungsstrategien. Es häufen sich Hinweise auf die wichtige und allgemeine Rolle einer beeinträchtigten Mesokreislauffunktion des vorderen Vorderhirns nach multifokalen Hirnverletzungen, die zu einer weit verbreiteten Deafferenzierung oder einem Verlust neuronaler Zellen führen (Schiff, 2010, Fridman et al. 2014). Unter den wichtigen Quellen der Neuromodulation dieses Mesoschaltkreises wird angenommen, dass die Veränderung dopaminerger Innervationen als Folge einer beeinträchtigten Biosynthese von Dopamin, der Freisetzung von Neurotransmittern oder seiner direkten Bindung an Dopaminrezeptoren einen entscheidenden Beitrag leistet (Fridman und Schiff, 2014, Giacino et al. 2012). Parallele Defizite der langreichweitigen exzitatorischen glutamatergen Neurotransmission spielen wahrscheinlich einen gleichermaßen entscheidenden Faktor in allen DOCs (Fridman und Schiff, 2014), wie bei nichtmenschlichen Primaten gezeigt wurde, bei denen eine Abnahme der kortikalen Glutamatspiegel nach einer Dopaminverarmung der Substantia nigra (SN) auftritt. , und wahrscheinlich das ventrale Tegmentum (VT) (Fan et al., 2014). In einer klinischen Phase-0-Studie zur Untersuchung der DOC zugrunde liegenden Pharmakodynamik (NINDS R21-NS093268) haben die Forscher gezeigt, dass Patienten mit chronischem SHT ein zugrunde liegendes präsynaptisches Dopamindefizit in SN und VT haben, das nicht durch Blockieren nur der Dopamin-Wiederaufnahme, sondern durch Erhöhen von Dopamin umgekehrt wird Synthese unter Verwendung des Dopaminvorläufers L-DOPA (Fridman et al., 2018)*. Keine früheren Studien haben jedoch direkte Messungen von glutamatergen Defiziten in DOC geliefert. Darüber hinaus wurde keine systematische Bewertung der glutamatergen Neurotransmission bei Post-SHT-DOC-Patienten nach dopaminerger Modulation durchgeführt. Diese Wissenslücke ist von entscheidender Bedeutung, da nur eine therapeutische Intervention im subakuten und chronischen Stadium des TBI (Giacino et al., 2012) eine bescheidene Wirksamkeit gezeigt hat, die auf die glutamaterge Neurotransmission abzielt, ohne die beeinträchtigte dopaminerge Biosynthese anzugehen (Fridman et al., 2018)*.

Hier entwickeln die Forscher eine neuartige und systematische Bewertung, die sich auf die Rolle der Integrität von dopaminergen-glutamatergen Systemen bei DOC konzentriert. Der Ansatz des Forschers ermöglicht die Bewertung der Integrität glutamaterger Innervationen wichtiger neuronaler Populationen innerhalb des Mesokreislaufs des vorderen Vorderhirns. Unter Verwendung eines ähnlichen Ansatzes (d. h. molekulare Neuroimaging und pharmakologische Herausforderungen) haben die Forscher festgestellt, dass Patienten mit DOC Folgendes aufweisen: 1) ein weit verbreitetes präsynaptisches Defizit, das die synaptische Aktivität von Dopamin im Ruhezustand beeinflusst; 2) ein weit verbreitetes präsynaptisches Defizit, das die induzierte Dopaminfreisetzung nach pharmakologischer Stimulation mit Amphetamin beeinflusst; und 3) ein partielles postsynaptisches Defizit. Das langfristige Ziel der Forscher ist es zu verstehen, wie die Neuromodulation des vorderen Vorderhirn-Mesokreislaufs bei DOC optimal für Diagnose und Therapie manipuliert werden kann. Die Arbeitshypothese der Forscher ist, dass Patienten mit DOC nach TBI Veränderungen der glutamatergen Funktion aufweisen, die durch Dopaminersatz teilweise rückgängig gemacht werden können. Der Grundgedanke, der der vorgeschlagenen Forschung zugrunde liegt, ist, dass die Identifizierung einer glutamatergen Herunterregulierung in DOC sowie die Identifizierung des Schlüsselregulators dieser Herunterregulierung (d. h. sekundär zu einem Defizit in der Synthese von Dopamin) die Entwicklung von komplementärem ermöglichen wird diagnostische Methoden zur Vorhersage des Ansprechens von Patienten auf spezifische Therapien und zur weiteren Verbesserung der Wirksamkeit neuropharmakologischer Behandlungen zur Induktion der Bewusstseinserholung nach schwerem SHT durch rationale Polypharmazie. Die Ermittler werden quantitative Messungen entwickeln, um diese Hypothese unter den folgenden spezifischen Zielen zu testen:

Spezifisches Ziel 1a. Identifizierung und Charakterisierung beeinträchtigter glutamaterger Neurotransmissionsdefizite bei posttraumatischem DOC.

Die Forscher werden in vivo die Verfügbarkeit von freiem metabotropem Glutamatrezeptor 5 (mGluR5) in Ruhe bei Patienten mit DOC und gesunden Probanden (NV) nach N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-R)-Blockade mit Amantadin (AMT) beurteilen. unter Verwendung von [18F]FPEB-PET. Die Arbeitshypothese der Forscher lautet, dass Patienten mit DOC Folgendes zeigen:

1) ein glutamaterges Defizit im Mesokreislauf des vorderen Vorderhirns, das durch eine geringere mGluR5-Verfügbarkeit im Ruhezustand identifiziert wird; und 2) ein Versagen, die mGluR5-Belegung nach Stimulation mit AMT zu verringern.

Spezifisches Ziel 1b. Bestimmung der Reversibilität von glutamatergen Neurotransmissionsdefiziten als Reaktion auf Dopaminersatz bei posttraumatischem DOC.

Bei DOC-Patienten mit nachgewiesenem glutamatergen Defizit werden die Prüfärzte die Verfügbarkeit von freiem mGluR5 in Ruhe und nach NMDA-R-Blockade mit AMT mittels [18F]FPEB-PET nach Prämedikation mit L-DOPA beurteilen. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass eine beeinträchtigte glutamaterge Neurotransmission in DOC teilweise wiederhergestellt werden kann, indem der Dopaminvorläufer L-DOPA bereitgestellt wird und somit die Dopaminbiosynthese und die anschließende Aufhebung einer Hemmung auf Schaltkreisebene auf der Ebene des Thalamus unterstützt wird (Mesokreislauf-Hypothese). Es wird vorgeschlagen, dass die beeinträchtigte Biosynthese sekundär zu einem posttraumatischen Enzym-Tyrosin-Hydroxylase-Mangel entsteht, der die Biosynthese von Dopamin beeinträchtigt.

Die von den Forschern erwarteten Ergebnisse sollen Biomarker identifizieren, um zukünftige therapeutische Interventionen bei TBI-Patienten mit DOC besser zu definieren. Es wird erwartet, dass diese Ergebnisse eine wichtige positive Auswirkung haben werden, da die identifizierten Biomarker höchstwahrscheinlich neue therapeutische Angriffspunkte liefern werden, um die Genesung einzuleiten und somit Behinderungen und soziale Kosten in dieser großen Population von Patienten mit schweren Hirnverletzungen zu verringern.