Cambiamenti nella neurotrasmissione glutammatergica dei pazienti con trauma cranico grave

I disturbi della coscienza (DOC) prodotti da gravi lesioni cerebrali traumatiche (TBI) mancano di valutazione sistematica e strategie di trattamento. Prove crescenti indicano il ruolo importante e generale della compromissione della funzione del mesocircuito anteriore del cervello anteriore a seguito di lesioni cerebrali multifocali che producono deafferentazione diffusa o perdita di cellule neuronali (Schiff, 2010, Fridman et al. 2014). Tra le fonti importanti di neuromodulazione di questo mesocircuito, l'alterazione dell'innervazione dopaminergica come conseguenza della ridotta biosintesi della dopamina, del rilascio di neurotrasmettitori o del suo legame diretto con i recettori della dopamina è implicata come un contributo critico (Fridman e Schiff, 2014, Giacino et al. 2012). I deficit paralleli della neurotrasmissione glutammatergica eccitatoria a lungo raggio giocano probabilmente un fattore ugualmente cruciale in tutti i DOC (Fridman e Schiff, 2014), come mostrato nei primati non umani in cui si verifica una diminuzione dei livelli di glutammato corticale in seguito all'esaurimento della dopamina della sostanza nera (SN) , e probabilmente il tegmento ventrale (VT) (Fan et al., 2014). In uno studio clinico di fase 0 che esplora la farmacodinamica alla base del DOC (NINDS R21-NS093268), i ricercatori hanno dimostrato che i pazienti con trauma cranico cronico hanno un sottostante deficit presinaptico della dopamina in SN e VT che non viene invertito bloccando solo la ricaptazione della dopamina, ma viene invertito aumentando la dopamina sintesi utilizzando il precursore della dopamina L-DOPA (Fridman et al., 2018)*. Nessuno studio precedente, tuttavia, ha fornito misurazioni dirette dei deficit glutammatergici nel DOC. Inoltre, nessuna valutazione sistematica della neurotrasmissione glutammatergica è stata effettuata in pazienti post-TBI DOC dopo modulazione dopaminergica. Questa lacuna nella conoscenza è di fondamentale importanza in quanto solo un intervento terapeutico ha mostrato una modesta efficacia nella fase subacuta e cronica del trauma cranico (Giacino et al., 2012) mirando alla neurotrasmissione glutammatergica senza affrontare la compromissione della biosintesi dopaminergica (Fridman et al., 2018)*.

Qui i ricercatori sviluppano una valutazione nuova e sistematica incentrata sul ruolo dell'integrità dei sistemi dopaminergici-glutamatergici nel DOC. L'approccio degli investigatori consente la valutazione dell'integrità delle innervazioni glutamatergiche alle popolazioni neuronali chiave all'interno del mesocircuito anteriore del cervello anteriore. Utilizzando un approccio simile (vale a dire, neuroimaging molecolare e sfide farmacologiche), i ricercatori hanno identificato che i pazienti con DOC presentano: 1) un diffuso deficit presinaptico che influenza l'attività sinaptica della dopamina a riposo; 2) un diffuso deficit presinaptico che influenza il rilascio di dopamina indotto dopo stimolazione farmacologica con anfetamine; e, 3) un deficit postsinaptico parziale. L'obiettivo a lungo termine dei ricercatori è capire come la neuromodulazione del mesocircuito anteriore del cervello anteriore nel DOC possa essere manipolata in modo ottimale per la diagnosi e la terapia. L'ipotesi di lavoro degli investigatori è che i pazienti con DOC in seguito a TBI abbiano alterazioni della funzione glutammatergica che possono essere parzialmente invertite dalla sostituzione della dopamina. La logica che sta alla base della ricerca proposta è che l'identificazione di una down-regulation glutammatergica in DOC così come l'identificazione del regolatore chiave di questa down-regulation (cioè secondaria a un deficit nella sintesi della dopamina) consentirà lo sviluppo di complementari metodi diagnostici per prevedere le risposte dei pazienti a terapie specifiche e, migliorare ulteriormente l'efficacia dei trattamenti neurofarmacologici per indurre il recupero della coscienza a seguito di trauma cranico grave mediante politerapia razionale. Gli investigatori svilupperanno misurazioni quantitative per testare questa ipotesi nell'ambito dei seguenti obiettivi specifici:

Obiettivo specifico 1a. Identificare e caratterizzare i deficit di neurotrasmissione glutammatergica alterati nel DOC post-traumatico.

Gli investigatori valuteranno in vivo la disponibilità del recettore 5 del glutammato metabotropico libero (mGluR5) a riposo in pazienti con DOC e volontari normali (NV) dopo il blocco del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA-R) con amantadina (AMT) utilizzando [18F]FPEB-PET. L'ipotesi di lavoro degli investigatori è che i pazienti con DOC dimostreranno:

1) un deficit glutamatergico nel mesocircuito anteriore del prosencefalo identificato da una minore disponibilità di mGluR5 a riposo; e 2) un'incapacità di ridurre l'occupazione di mGluR5 dopo la stimolazione con AMT.

Obiettivo specifico 1b. Per determinare la reversibilità dei deficit di neurotrasmissione glutammatergica in risposta alla sostituzione della dopamina nel DOC post-traumatico.

Nei pazienti DOC con deficit glutamatergico dimostrato, i ricercatori valuteranno la disponibilità di mGluR5 libero a riposo e in seguito al blocco NMDA-R con AMT mediante [18F]FPEB-PET dopo premedicazione con L-DOPA. I ricercatori ipotizzano che la neurotrasmissione glutammatergica compromessa nel DOC possa essere parzialmente ripristinata fornendo il precursore della dopamina L-DOPA e supportando così la biosintesi della dopamina e il successivo rilascio di un'inibizione a livello di circuito a livello del talamo (ipotesi del mesocircuito). Si propone che la biosintesi compromessa insorga in seguito a un deficit post-traumatico dell'enzima tirosina idrossilasi che colpisce la biosintesi della dopamina.

Si prevede che i risultati attesi dai ricercatori identificheranno i biomarcatori per definire meglio i futuri interventi terapeutici nei pazienti con trauma cranico con DOC. Si prevede che questi risultati avranno un importante impatto positivo perché è molto probabile che i biomarcatori identificati forniscano nuovi bersagli terapeutici per indurre il recupero e quindi ridurre la disabilità e il costo sociale in questa vasta popolazione di pazienti con gravi lesioni cerebrali.