Ændringer i glutamaterg neurotransmission hos patienter med svær TBI

Bevidsthedsforstyrrelser (DOC) produceret af alvorlige traumatiske hjerneskader (TBI) mangler systematiske evaluerings- og behandlingsstrategier. Akkumulerende beviser peger på den vigtige og generelle rolle af nedsat forhjernemesokredsløbsfunktion efter multifokale hjerneskader, der producerer udbredt deafferentation eller neuronal celletab (Schiff, 2010, Fridman et al. 2014). Blandt vigtige kilder til neuromodulation af dette mesokredsløb er ændring af dopaminerge innerveringer som følge af nedsat biosyntese af dopamin, neurotransmitterfrigivelse eller dets direkte binding til dopaminreceptorer impliceret som havende et kritisk bidrag (Fridman og Schiff, 2014, Giacino et al. 2012). Parallelle underskud af langdistance excitatorisk glutamaterg neurotransmission spiller sandsynligvis en lige så afgørende faktor i alle DOC'er (Fridman og Schiff, 2014), som vist hos ikke-menneskelige primater, hvor et fald i kortikale glutamatniveauer forekommer efter dopaminudtømning af substantia nigra (SN) og sandsynligvis det ventrale tegmentum (VT) (Fan et al., 2014). I et klinisk fase 0-forsøg, der undersøger farmakodynamikken bag DOC (NINDS R21-NS093268), har efterforskerne vist, at kroniske TBI-patienter har et underliggende præsynaptisk dopaminmangel i SN og VT, som ikke vendes ved kun at blokere dopamingenoptagelsen, men vendes ved at øge dopamingenoptagelsen. syntese ved hjælp af dopaminprecursoren L-DOPA (Fridman et al., 2018)*. Ingen tidligere undersøgelser har dog givet direkte målinger af glutamaterge underskud i DOC. Desuden er der ikke foretaget nogen systematisk evaluering af glutamaterg neurotransmission hos post-TBI DOC-patienter efter dopaminerg modulation. Denne videnskløft er kritisk vigtig, da kun én terapeutisk intervention har vist beskeden effektivitet i subakutte og kroniske stadier af TBI (Giacino et al., 2012) rettet mod glutamaterg neurotransmission uden at adressere nedsat dopaminerg biosyntese (Fridman et al., 2018)*.

Her udvikler efterforskerne en ny og systematisk vurdering med fokus på rollen af ​​integriteten af ​​dopaminerge-glutamaterge systemer i DOC. Forskerens tilgang giver mulighed for evaluering af integriteten af ​​glutamaterge innerveringer til centrale neuronale populationer i det forreste forhjerne-mesokredsløb. Ved at bruge en lignende tilgang (dvs. molekylær neuroimaging og farmakologiske udfordringer) har efterforskerne identificeret, at patienter med DOC udviser: 1) et udbredt præsynaptisk underskud, der påvirker den hvilende dopaminsynaptiske aktivitet; 2) et udbredt præsynaptisk underskud, der påvirker den inducerede dopaminfrigivelse efter farmakologisk stimulering med amfetamin; og 3) et delvist postsynaptisk underskud. Efterforskernes langsigtede mål er at forstå, hvordan neuromodulation af det forreste forhjerne-mesokredsløb i DOC kan manipuleres optimalt til diagnose og terapi. Efterforskernes arbejdshypotese er, at patienter med DOC efter TBI har ændringer i glutamatergisk funktion, som delvist kan vendes ved dopaminerstatning. Rationalet, der ligger til grund for den foreslåede forskning, er, at identifikation af en glutamaterg nedregulering i DOC samt identifikation af nøgleregulatoren for denne nedregulering (dvs. sekundært til et underskud i syntesen af ​​dopamin) vil muliggøre udviklingen af ​​komplementære diagnostiske metoder til at forudsige patienters respons på specifikke terapier og yderligere forbedre effektiviteten af ​​neurofarmakologiske behandlinger for at inducere genopretning af bevidsthed efter svær TBI ved rationel polyfarmaci. Efterforskerne vil udvikle kvantitative målinger for at teste denne hypotese under følgende specifikke mål:

Specifikt mål 1a. At identificere og karakterisere svækkede glutamaterge neurotransmissionsunderskud i posttraumatisk DOC.

Forskerne vil vurdere in vivo tilgængeligheden af ​​fri metabotrop glutamatreceptor 5 (mGluR5) i hvile hos patienter med DOC og normale frivillige (NV) efter N-methyl-D-aspartatreceptor (NMDA-R) blokade med amantadin (AMT) ved hjælp af [18F]FPEB-PET. Efterforskernes arbejdshypotese er, at patienter med DOC vil demonstrere:

1) et glutamatergisk underskud i det forreste forhjerne-mesokredsløb, der identificeres ved en lavere mGluR5-tilgængelighed i hvile; og 2) manglende formindskelse af mGluR5-belægning efter stimulering med AMT.

Specifikt mål 1b. For at bestemme reversibiliteten af ​​glutamaterge neurotransmissionsunderskud som reaktion på dopaminerstatning i posttraumatisk DOC.

Hos DOC-patienter med et påvist glutamatergisk underskud vil efterforskerne vurdere tilgængeligheden af ​​fri mGluR5 i hvile og efter NMDA-R blokade med AMT ved hjælp af [18F]FPEB-PET efter præmedicinering med L-DOPA. Forskerne antager, at svækket glutamaterg neurotransmission i DOC delvist kan genoprettes ved at tilvejebringe dopaminprecursoren L-DOPA og dermed understøtte dopaminbiosyntese og efterfølgende frigivelse af en hæmning på kredsløbsniveau på niveau med thalamus (mesokredsløbshypotese). Forringet biosyntese foreslås at opstå sekundært til en posttraumatisk enzym-tyrosinhydroxylase-mangel, der påvirker biosyntesen af ​​dopamin.

Efterforskernes forventede resultater forventes at identificere biomarkører for bedre at definere fremtidige terapeutiske interventioner hos TBI-patienter med DOC. Disse resultater forventes at have en vigtig positiv indvirkning, fordi de identificerede biomarkører højst sandsynligt vil give nye terapeutiske mål for at inducere helbredelse og derfor reducere handicap og sociale omkostninger i denne store population af alvorligt hjerneskadede patienter.