Förändringar i glutamaterg neurotransmission hos patienter med svår TBI

Medvetandestörningar (DOC) orsakade av allvarliga traumatiska hjärnskador (TBI) saknar systematiska utvärderings- och behandlingsstrategier. Ackumulerande bevis pekar på den viktiga och allmänna rollen av försämrad främre framhjärnans mesokretsfunktion efter multifokala hjärnskador som ger utbredd deafferentation eller neuronal cellförlust (Schiff, 2010, Fridman et al. 2014). Bland viktiga källor till neuromodulering av denna mesokrets är förändring av dopaminerga innerveringar som ett resultat av försämrad biosyntes av dopamin, neurotransmittorfrisättning eller dess direkta bindning till dopaminreceptorer inblandad som ett avgörande bidrag (Fridman och Schiff, 2014, Giacino et al. 2012). Parallella underskott av långväga excitatorisk glutamaterg neurotransmission spelar sannolikt en lika avgörande faktor i alla DOC (Fridman och Schiff, 2014), vilket visas hos icke-mänskliga primater där en minskning av kortikala glutamatnivåer inträffar efter dopaminutarmning av substantia nigra (SN) och troligen ventralt tegmentum (VT) (Fan et al., 2014). I en klinisk fas 0-studie som undersöker farmakodynamiken bakom DOC (NINDS R21-NS093268) har utredarna visat att kroniska TBI-patienter har ett underliggande presynaptiskt dopaminbrist i SN och VT som inte vänds genom att endast blockera dopaminåterupptaget utan reverseras genom att öka dopaminåterupptaget. syntes med användning av dopaminprekursorn L-DOPA (Fridman et al., 2018)*. Inga tidigare studier har dock gett direkta mätningar av glutamaterga underskott i DOC. Dessutom har ingen systematisk utvärdering av glutamaterg neurotransmission utförts hos post-TBI DOC-patienter efter dopaminerg modulering. Denna kunskapslucka är ytterst viktig eftersom endast en terapeutisk intervention har visat blygsam effektivitet i subakut och kronisk stadium av TBI (Giacino et al., 2012) riktad mot glutamaterg neurotransmission utan att ta itu med försämrad dopaminerg biosyntes (Fridman et al., 2018)*.

Här utvecklar utredarna en ny och systematisk bedömning med fokus på rollen av integriteten hos dopaminerga-glutamaterga system i DOC. Utredarnas tillvägagångssätt möjliggör utvärdering av integriteten av glutamaterga innerveringar till nyckelneuronala populationer inom den främre framhjärnans mesokrets. Genom att använda ett liknande tillvägagångssätt (d.v.s. molekylär neuroimaging och farmakologiska utmaningar), har forskarna identifierat att patienter med DOC uppvisar: 1) ett utbrett presynaptiskt underskott som påverkar den vilande dopaminsynaptiska aktiviteten; 2) ett utbrett presynaptiskt underskott som påverkar den inducerade dopaminfrisättningen efter farmakologisk stimulering med amfetamin; och, 3) ett partiellt postsynaptiskt underskott. Utredarnas långsiktiga mål är att förstå hur neuromodulering av den främre framhjärnans mesokrets i DOC kan manipuleras optimalt för diagnos och terapi. Utredarnas arbetshypotes är att patienter med DOC efter TBI har förändringar i glutamatergisk funktion som delvis kan vändas genom dopaminersättning. Den logiska grunden för den föreslagna forskningen är att identifiering av en glutamaterg nedreglering i DOC samt identifiering av nyckelregulatorn för denna nedreglering (dvs sekundärt till ett underskott i syntesen av dopamin) kommer att möjliggöra utvecklingen av komplementära diagnostiska metoder för att förutsäga patienters svar på specifika terapier och ytterligare förbättra effektiviteten av neurofarmakologiska behandlingar för att inducera återhämtning av medvetande efter svår TBI genom rationell polyfarmaci. Utredarna kommer att utveckla kvantitativa mätningar för att testa denna hypotes under följande specifika mål:

Specifikt mål 1a. Att identifiera och karakterisera nedsatt glutamaterga neurotransmissionsbrist i posttraumatisk DOC.

Utredarna kommer in vivo att bedöma tillgängligheten av fri metabotropisk glutamatreceptor 5 (mGluR5) i vila hos patienter med DOC och normala frivilliga (NV) efter N-metyl-D-aspartatreceptor (NMDA-R) blockad med amantadin (AMT) använder [18F]FPEB-PET. Utredarnas arbetshypotes är att patienter med DOC kommer att visa:

1) ett glutamatergiskt underskott i främre framhjärnans mesokrets som identifieras av en lägre mGluR5-tillgänglighet i vila; och 2) misslyckande med att minska mGluR5-beläggningen efter stimulering med AMT.

Specifikt mål 1b. För att bestämma reversibiliteten av glutamaterga neurotransmissionsunderskott som svar på dopaminersättning i posttraumatisk DOC.

Hos DOC-patienter med ett påvisat glutamatergiskt underskott kommer utredarna att bedöma tillgängligheten av fritt mGluR5 i vila och efter NMDA-R-blockad med AMT med hjälp av [18F]FPEB-PET efter premedicinering med L-DOPA. Utredarna antar att försämrad glutamaterg neurotransmission i DOC delvis kan återställas genom att tillhandahålla dopaminprekursorn L-DOPA och därmed stödja dopaminbiosyntes och efterföljande frisättning av en hämning på kretsnivå på nivån av talamus (mesokretshypotes). Försämrad biosyntes föreslås uppstå sekundärt till en posttraumatisk enzymtyrosinhydroxylasbrist som påverkar biosyntesen av dopamin.

Utredarnas förväntade resultat förväntas identifiera biomarkörer för att bättre definiera framtida terapeutiska interventioner hos TBI-patienter med DOC. Dessa resultat förväntas ha en viktig positiv inverkan eftersom de identifierade biomarkörerna med stor sannolikhet ger nya terapeutiska mål för att inducera återhämtning och därför minska funktionshinder och sociala kostnader i denna stora population av allvarligt hjärnskadade patienter.