Változások a súlyos TBI-betegek glutamáterg neurotranszmissziójában

A súlyos traumás agysérülések (TBI) által okozott tudatzavarok (DOC) nem rendelkeznek szisztematikus értékelési és kezelési stratégiákkal. A felhalmozódó bizonyítékok rámutatnak az elülső elülső agyi szövetrendszer károsodott működésének fontos és általános szerepére olyan multifokális agysérüléseket követően, amelyek kiterjedt deafferentációt vagy neuronális sejtvesztést okoznak (Schiff, 2010, Fridman et al. 2014). Ennek a meszociális körnek a neuromodulációjának fontos forrásai közé tartozik, hogy a dopamin bioszintézisének, a neurotranszmitterek felszabadulásának vagy a dopaminreceptorokhoz való közvetlen kötődésének következtében fellépő dopaminerg beidegzések megváltozása kritikus szerepet játszik (Fridman és Schiff, 2014, Giacino et al. 2012). A hosszú távú serkentő glutamáterg neurotranszmisszió párhuzamos hiánya valószínűleg egyformán döntő tényező az összes DOC-ban (Fridman és Schiff, 2014), amint azt főemlősök esetében is kimutatták, ahol a kérgi glutamátszint csökkenése következik be a substantia nigra (SN) dopamin kimerülését követően. , és valószínűleg a ventrális tegmentum (VT) (Fan et al., 2014). Egy 0. fázisú klinikai vizsgálatban, amely a DOC hátterében álló farmakodinámiát vizsgálta (NINDS R21-NS093268), a kutatók kimutatták, hogy a krónikus TBI-s betegek SN-ben és VT-ben preszinaptikus dopamindeficitben szenvednek, amelyet nem csak a dopamin-újrafelvétel blokkolása, hanem a dopamin növelése fordít meg. szintézis az L-DOPA dopamin prekurzor felhasználásával (Fridman et al., 2018)*. Korábbi tanulmányok azonban nem nyújtottak közvetlen mérést a DOC glutamáterg hiányáról. Ezenkívül a glutamáterg neurotranszmisszió szisztematikus értékelését nem végezték el a TBI utáni DOC-betegeknél dopaminerg modulációt követően. Ez az ismeretek hiánya rendkívül fontos, mivel csak egyetlen terápiás beavatkozás mutatott szerény hatékonyságot a TBI szubakut és krónikus stádiumában (Giacino és mtsai, 2012), amely a glutamáterg neurotranszmissziót célozza meg anélkül, hogy a dopaminerg bioszintézis károsodását kezelné (Fridman et al., 2018)*.

Itt a kutatók egy újszerű és szisztematikus értékelést dolgoznak ki, amely a dopaminerg-glutamáterg rendszerek integritásának szerepére összpontosít a DOC-ban. A vizsgálói megközelítés lehetővé teszi a glutamáterg beidegzések integritásának értékelését a kulcsfontosságú neuronok populációiban az elülső előagyi meszociális körben. Hasonló megközelítést alkalmazva (azaz molekuláris neuroimaging és farmakológiai kihívások) a kutatók megállapították, hogy a DOC-ban szenvedő betegek: 1) széles körben elterjedt preszinaptikus deficit, amely befolyásolja a nyugalmi dopamin szinaptikus aktivitását; 2) széles körben elterjedt preszinaptikus deficit, amely befolyásolja az indukált dopamin felszabadulását amfetaminnal végzett farmakológiai stimuláció után; és 3) részleges posztszinaptikus deficit. A kutatók hosszú távú célja annak megértése, hogyan lehet optimálisan manipulálni az elülső előagyi mesocirkuit neuromodulációját DOC-ban a diagnózis és a terápia céljából. A kutatók munkahipotézise az, hogy a TBI-t követően DOC-ban szenvedő betegek glutamáterg funkciójában megváltoztak, ami dopaminpótlással részben visszafordítható. A javasolt kutatás alapjául szolgáló indoklás az, hogy a DOC glutamáterg leszabályozásának azonosítása, valamint e leszabályozás kulcsfontosságú szabályozójának azonosítása (vagyis a dopamin szintézisének hiánya miatt másodlagos) lehetővé teszi a komplementer hatás kifejlesztését. diagnosztikai módszerek a betegek specifikus terápiákra adott válaszainak előrejelzésére és a neurofarmakológiai kezelések hatékonyságának további javítására a súlyos TBI-t követő eszméletvesztés előidézésére, racionális polifarmácia révén. A kutatók kvantitatív méréseket dolgoznak ki ennek a hipotézisnek a tesztelésére a következő konkrét célok szerint:

1a. konkrét cél. A károsodott glutamáterg neurotranszmissziós hiányok azonosítása és jellemzése poszttraumás DOC-ban.

A kutatók in vivo felmérik a szabad metabotróp glutamát 5-ös receptor (mGluR5) elérhetőségét nyugalomban DOC-ban szenvedő betegeknél és normál önkénteseknél (NV) az N-metil-D-aszpartát receptor (NMDA-R) amantadinnal (AMT) történő blokkolását követően. [18F]FPEB-PET felhasználásával. A kutatók munkahipotézise az, hogy a DOC-ban szenvedő betegek bizonyítani fogják:

1) glutamáterg hiány az elülső előagyi meszociális körben, amelyet a nyugalmi állapotban alacsonyabb mGluR5 elérhetőség azonosít; és 2) nem sikerült csökkenteni az mGluR5-foglaltságot AMT-vel végzett stimulációt követően.

1b. konkrét cél. A glutamáterg neurotranszmissziós hiányok reverzibilitásának meghatározása dopaminpótlás hatására poszttraumás DOC-ban.

Azoknál a DOC-betegeknél, akiknél kimutatható glutamáterg hiány, a vizsgálók az L-DOPA-val végzett premedikációt követően [18F]FPEB-PET segítségével értékelik a szabad mGluR5 elérhetőségét nyugalomban és AMT-vel végzett NMDA-R blokádot követően. A kutatók azt feltételezik, hogy a károsodott glutamáterg neurotranszmisszió a DOC-ban részben helyreállítható az L-DOPA dopamin prekurzor biztosításával, és így támogatja a dopamin bioszintézisét és ezt követően a thalamus szintjén egy körszintű gátlás felszabadulását (mesocircuit hipotézis). A bioszintézis károsodása a dopamin bioszintézisét befolyásoló, poszttraumás enzim tirozin-hidroxiláz-hiány miatt következik be.

A kutatók várható eredményeket a biomarkerek azonosítása érdekében várják, hogy jobban meghatározzák a jövőbeni terápiás beavatkozásokat DOC-ban szenvedő TBI-betegeknél. Ezeknek az eredményeknek várhatóan jelentős pozitív hatása lesz, mivel az azonosított biomarkerek nagy valószínűséggel új terápiás célpontokat kínálnak a gyógyulás előidézésére, és ezáltal csökkentik a rokkantságot és a társadalmi költségeket a súlyos agysérült betegek nagy populációjában.