중증 TBI 환자의 글루탐산성 신경전달의 변화

심각한 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한 의식 장애(DOC)는 체계적인 평가 및 치료 전략이 부족합니다. 축적된 증거는 광범위한 탈구심 또는 신경 세포 손실을 유발하는 다발성 뇌 손상 후 손상된 전뇌 중뇌 회로 기능의 중요하고 일반적인 역할을 지적합니다(Schiff, 2010, Fridman et al. 2014). 이 중간회로의 중요한 신경 조절 소스 중에서 도파민의 생합성 장애, 신경전달물질 방출 또는 도파민 수용체에 대한 직접적인 결합의 결과로 도파민성 신경분포의 변경이 중요한 기여를 하는 것으로 암시됩니다(Fridman and Schiff, 2014, Giacino et al. 2012). 장거리 흥분성 글루타메이트성 신경전달의 병렬 결핍은 흑색질(SN)의 도파민 고갈에 따라 대뇌피질 글루타메이트 수준의 감소가 발생하는 비인간 영장류에서 볼 수 있듯이 모든 DOC에서 동등하게 중요한 요소로 작용할 가능성이 높습니다(Fridman and Schiff, 2014). , 복부 피개(VT)일 가능성이 높습니다(Fan et al., 2014). DOC(NINDS R21-NS093268)의 기본 약력학을 탐색하는 0상 임상 시험에서 연구자들은 만성 TBI 환자가 도파민 재흡수만 차단하여 역전되지 않고 도파민 증가로 역전되는 SN 및 VT에서 시냅스 전 도파민 결핍이 있음을 보여주었습니다. 도파민 전구체 L-DOPA를 사용한 합성(Fridman et al., 2018)*. 그러나 이전 연구에서는 DOC에서 글루탐산 결핍의 직접적인 측정을 제공하지 않았습니다. 더욱이, 도파민성 조절 후 TBI DOC 후 환자에서 글루타메이트성 신경전달에 대한 체계적인 평가는 수행되지 않았다. 이러한 지식의 격차는 손상된 도파민 생합성을 다루지 않고(Fridman et al., 2018)* 글루타메이트성 신경전달을 표적으로 하는 TBI(Giacino et al., 2012)의 아급성 및 만성 단계에서 단 하나의 치료적 개입이 적당한 효과를 나타냈기 때문에 매우 중요합니다.

여기서 연구자들은 DOC에서 도파민성-글루타메이트성 시스템의 완전성의 역할에 초점을 맞춘 새롭고 체계적인 평가를 개발합니다. 수사관의 접근 방식은 전방 전뇌 mesocircuit 내의 주요 신경 인구에 대한 glutamatergic 신경 분포의 무결성을 평가할 수 있습니다. 유사한 접근법(즉, 분자 신경 영상 및 약리학적 도전)을 사용하여 연구자들은 DOC 환자가 다음을 나타내는 것을 확인했습니다. 1) 휴식 도파민 시냅스 활동에 영향을 미치는 광범위한 시냅스 전 결함 2) 암페타민으로 약리학적 자극 후 유도된 도파민 방출에 영향을 미치는 광범위한 시냅스 결손; 및, 3) 부분적 시냅스 후 결손. 조사관의 장기 목표는 DOC에서 전방 전뇌 mesocircuit의 신경 조절이 진단 및 치료를 위해 최적으로 조작될 수 있는 방법을 이해하는 것입니다. 조사관 작업 가설은 TBI 후 DOC 환자가 도파민 대체에 의해 부분적으로 역전될 수 있는 글루타메이트 기능의 변경을 갖는다는 것입니다. 제안된 연구의 기초가 되는 이론적 근거는 DOC에서 글루타메이트성 하향 조절의 식별과 이 하향 조절의 주요 조절기(즉, 도파민 합성의 결핍에 대한 이차적)의 식별이 보완적인 개발을 허용할 것이라는 것입니다. 특정 치료에 대한 환자의 반응을 예측하고 합리적인 다약제를 통해 중증 TBI 후 의식 회복을 유도하는 신경약리 치료의 효능을 더욱 향상시키는 진단 방법. 조사관은 다음 특정 목표에 따라 이 가설을 테스트하기 위해 정량적 측정을 개발할 것입니다.

특정 목표 1a. 외상 후 DOC에서 손상된 글루탐산 신경 전달 결핍을 확인하고 특성화합니다.

연구자들은 아만타딘(AMT)으로 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체(NMDA-R) 차단 후 DOC 및 정상 지원자(NV) 환자의 휴식 상태에서 자유 대사성 글루타메이트 수용체 5(mGluR5)의 가용성을 생체 내에서 평가할 것입니다. [18F]FPEB-PET 활용. 조사관 작업 가설은 DOC 환자가 다음을 입증할 것이라는 것입니다.

1) 휴식 시 더 낮은 mGluR5 가용성에 의해 확인되는 전뇌 중뇌 회로의 글루탐산 작용 결핍; 및 2) AMT로 자극 후 mGluR5 점유 감소 실패.

특정 목표 1b. 외상 후 DOC에서 도파민 대체에 대한 반응으로 글루타메이트성 신경 전달 결핍의 가역성을 결정합니다.

글루탐산 작용 결핍이 입증된 DOC 환자에서 조사관은 L-DOPA로 전투약한 후 [18F]FPEB-PET를 통해 AMT로 NMDA-R 차단 및 휴식 시 유리 mGluR5의 가용성을 평가할 것입니다. 연구자들은 DOC에서 손상된 글루탐산 작용성 신경 전달이 도파민 전구체 L-DOPA를 제공함으로써 부분적으로 회복될 수 있고 따라서 시상 수준에서 도파민 생합성 및 후속적인 회로 수준 억제의 방출을 지원한다는 가설을 세웁니다(중회로 가설). 손상된 생합성은 도파민의 생합성에 영향을 미치는 외상 후 효소 티로신 하이드록실라제 결핍에 이차적으로 발생하는 것으로 제안됩니다.

조사관의 예상 결과는 DOC가 있는 TBI 환자의 향후 치료 개입을 더 잘 정의하기 위해 바이오마커를 식별할 것으로 예상됩니다. 이러한 결과는 식별된 바이오마커가 회복을 유도하는 새로운 치료 표적을 제공할 가능성이 높기 때문에 중증 뇌 손상 환자의 대규모 집단에서 장애 및 사회적 비용을 감소시킬 가능성이 높기 때문에 중요한 긍정적 영향을 미칠 것으로 예상됩니다.