Studie mit Lenvatinib plus PembrolizumAb bei rezidivierenden gynäkologischen klarzelligen Adenokarzinomen (LARA)

Einschlusskriterien:

• 1. Weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines rezidivierenden CCGC (Ovarial- und Endometriumprimär) haben, nachgewiesen durch WT-1-Negativität, werden in diese Studie aufgenommen. Bei Tumoren mit gemischter Histologie müssen mindestens 70 % des Tumors aus klarzelligem Karzinom bestehen.

  2. Die Patienten müssen im Verlauf ihres Behandlungsparadigmas zuvor mindestens eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben. Es sind maximal 4 vorherige systemische Behandlungsschemata zulässig und können Chemotherapie und Biologika umfassen (eine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist nicht zulässig).

  3. Die Teilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden.

  4. Eine Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 3 OR

  2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

     5. Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.

     6. Haben Sie mindestens 1 messbare Läsion basierend auf RECIST 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.

     7. Bereitstellung eines archivierten Tumorgewebeblocks (oder von mindestens 10 frisch geschnittenen, ungefärbten Objektträgern), sofern solche Proben in ausreichender Menge vorhanden sind, um eine Analyse zu ermöglichen.

     8. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Zuteilung/Randomisierung erfolgen.

     9. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

     10. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie im Folgenden definiert. Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

     Hämatologie i) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL ii) Blutplättchen ≥100.000/µL iii) Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La

     Nieren I) Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER

     ≥30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >1,5 × institutioneller ULN

     Hepatisches Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

     Koagulation Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen

     Ausschlusskriterien:

• 1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ ausfallen, damit der Proband mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.

  2. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der gegen einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40). , CD137).

  3. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Unterbrechen Sie die Einnahme von Lenvatinib für mindestens eine Woche vor einer geplanten Operation. Mindestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zur ausreichenden Wundheilung nicht verabreichen. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach Abklingen der Wundheilung ist nicht erwiesen.“

  4. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.

  5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

  6. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet. Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

  7. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent täglich) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

  8. Hat in der Vorgeschichte eine zweite bösartige Erkrankung, es sei denn, eine möglicherweise kurative Behandlung wurde abgeschlossen, ohne dass seit 2 Jahren Anzeichen einer bösartigen Erkrankung vorliegen. Die Zeitanforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Gebärmutterhalskrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben.

  9. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.

  10. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.

  11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.

  12. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.

  13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

  14. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus).

  15. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (definiert als nachweisbare HCV-RNA).

  16. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).

  17. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden liegen könnten nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.

  18. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen des Prozesses beeinträchtigen würden.

  19. Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.

  20. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.

  21. Hat trotz einer optimierten Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten einen unkontrollierten Blutdruck (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg).

  22. Hat eine erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die beim Screening eine medizinische Behandlung erfordern .

  23. Hat bekannte Blutungs- oder Thrombosestörungen oder Personen mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration wichtiger Blutgefäße (z. B. Karotisarterie) sollte in Betracht gezogen werden, da nach der Lenvatinib-Therapie das potenzielle Risiko einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Schrumpfung/Nekrose des Tumors besteht.

  24. Hat eine Proteinurie von > 1+ beim Urintest mit dem Teststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung zeigt, dass das Urinprotein <1 g/24 Stunden beträgt.