Ensaio de Lenvatinib Plus PembrolizumAb em Adenocarcinomas Ginecológicos Recorrentes de Células Claras (LARA)

Critério de inclusão:

• 1. Participantes do sexo feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de CCGC recorrente (primário ovariano e endometrial), conforme evidenciado pela negatividade do WT-1, serão incluídas neste estudo. Para tumores com histologia mista, pelo menos 70% do tumor deve consistir em carcinoma de células claras.

  2. Os pacientes devem ter feito pelo menos uma linha anterior de quimioterapia à base de platina durante seu paradigma de tratamento. Um máximo de 4 linhas anteriores de regimes de tratamento sistêmico serão permitidos e podem incluir quimioterapia e produtos biológicos (o tratamento prévio com inibidor de checkpoint imunológico não será permitido).

  3. Os participantes devem concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

  4. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU

  2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

     5. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

     6. Ter pelo menos 1 lesão mensurável com base no RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

     7. Fornecimento de um bloco de tecido tumoral arquivado (ou pelo menos 10 lâminas recém-cortadas não coradas) onde tais amostras existam em quantidade suficiente para permitir a análise.

     8. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de alocação/randomização.

     9. Expectativa de vida superior a 12 semanas.

     10. Ter função de órgão adequada, conforme definido a seguir. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

     Hematologia i) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL ii) Plaquetas ≥100 000/µL iii) Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

     Renal I) Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculadab (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU

     ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

     Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)

     Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

     Critério de exclusão:

• 1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

  2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40 , CD137).

  3. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, nas 4 semanas anteriores à alocação. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis. Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo. Suspenda lenvatinibe por pelo menos 1 semana antes da cirurgia eletiva. Não administrar por pelo menos 2 semanas após cirurgia de grande porte e até cicatrização adequada da ferida. A segurança da retomada do lenvatinibe após a resolução da cicatrização da ferida não foi estabelecida".

  4. Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.

  5. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

  6. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

  7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

  8. Tem história de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos. O requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.

  9. Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

  10. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.

  11. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

  12. Tem histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.

  13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

  14. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

  15. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA detectável).

  16. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).

  17. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

  18. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.

  19. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.

  20. Fez um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.

  21. Tem pressão arterial descontrolada (PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) apesar de um regime otimizado de medicação anti-hipertensiva.

  22. Tem comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva maior que Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem .

  23. Tem sangramento conhecido ou distúrbios trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.

  24. Tem proteinúria > 1+ no teste de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é <1 g/24 horas.