Badanie Lenvatinib Plus PembrolizumAb w nawracających ginekologicznych gruczolakorakach jasnokomórkowych (LARA)

Kryteria przyjęcia:

• 1. Do badania zostaną włączone uczestniczki płci żeńskiej, które w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nawrotu CCGC (pierwotnego jajnika i endometrium), potwierdzonego ujemnym wynikiem WT-1. W przypadku guzów o mieszanej histologii co najmniej 70% guza musi składać się z raka jasnokomórkowego.

  2. Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na związkach platyny w trakcie ich schematu leczenia. Dozwolone będą maksymalnie 4 wcześniejsze linie schematów leczenia ogólnoustrojowego, które mogą obejmować chemioterapię i leki biologiczne (wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego nie będzie dozwolone).

  3. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

  4. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB

  2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

     5. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) przedstawia pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

     6. Mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

     7. Dostarczenie zarchiwizowanego bloku tkanki guza (lub co najmniej 10 nowo wyciętych, niebarwionych szkiełek), jeśli takie próbki istnieją w ilości wystarczającej do analizy.

     8. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą przydziału/randomizacji.

     9. Oczekiwana długość życia przekraczająca 12 tygodni.

     10. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

     Hematologia i) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl ii) Płytki krwi ≥100 000/µl iii) Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/La

     Nerki I) Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× GGN LUB

     ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce

     Bilirubina całkowita w wątrobie ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)

     Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

     Kryteria wyłączenia:

• 1. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

  2. Był wcześniej leczony lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub lekiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40 , CD137).

  3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed przydziałem. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wstrzymaj podawanie lenwatynibu przez co najmniej 1 tydzień przed planowaną operacją. Nie podawać przez co najmniej 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany. Bezpieczeństwo wznowienia leczenia lenwatynibem po ustąpieniu gojenia się ran nie zostało ustalone”.

  4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.

  5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

  6. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

  7. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawkach przekraczających 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  8. Ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie ma cech nowotworu złośliwego przez 2 lata. Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ.

  9. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

  10. Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.

  11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

  12. Miał w przeszłości (niezakaźne) zapalenie płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.

  13. Ma czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

  14. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

  15. Znana jest historia wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanego jako wykrywalny RNA HCV).

  16. Ma znaną historię czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).

  17. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika uczestniczyć, w opinii prowadzącego badanie.

  18. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.

  19. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.

  20. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.

  21. Ma niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych.

  22. Ma znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku lub arytmia serca wymagająca leczenia podczas badania przesiewowego .

  23. Ma znane krwawienia lub zaburzenia zakrzepowe lub osoby zagrożone ciężkim krwotokiem. Stopień inwazji/naciekania guza przez główne naczynia krwionośne (np. tętnicy szyjnej) należy rozważyć ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.

  24. Ma białkomocz > 1+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu wynosi <1 g/24 godziny.