BI-754091 und Afatinib für refraktäres Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (BEAR-Studie) (BEAR)

Einschlusskriterien:

1. histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC);
2. metastasierende oder nicht resezierbare Erkrankung;
3. zuvor mit mindestens einer platinbasierten Chemotherapie (einschließlich Cisplatin oder Carboplatin) behandelt;
4. Weniger als 6 Monate nach der letzten Behandlung, mit dokumentiertem Krankheitsverlauf durch bildgebende Untersuchungen gemäß RECIST 1.1-Kriterien;
5. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1. (Die messbare Läsion kann nicht die Biopsie-Läsion sein)

6. ausreichende hämatopoetische Funktion, die wie folgt definiert ist:

   1. Hämoglobinspiegel ≥ 9 g/dl;
   2. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3;
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3;

7. ausreichende Leberfunktion, die wie folgt definiert ist:

   1. Gesamtbilirubin < 2 mg/dl;
   2. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN;
8. ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) ≥ 50 ml/min ((basierend auf der 24-Stunden-Urinsammlung oder berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel); < Cockroft-Gault-Formel > Männlich: ((140 - Alter) × Gewicht [ kg])/(72 × Serumkreatinin [mg/dl]) Weiblich: 0,85 x Schätzung für Männer
9. Alter von 20 Jahren oder älter;
10. ECOG-Leistungsstatus 0-1;
11. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
12. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen;
13. Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
14. Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv) müssen vor Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie mit einer antiviralen Therapie mit Nukleosidanaloga (z. B. Entecavir oder Tenofovir, gemäß den aktuellen Praxisrichtlinien) beginnen und diese während der gesamten experimentellen Therapie beibehalten.

Ausschlusskriterien:

1. Jede Prüfbehandlung, Antitumorbehandlung innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Versuchsbehandlung.
2. Größere chirurgische Eingriffe (nach Einschätzung des Prüfarztes „groß“), die innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Probebehandlung durchgeführt wurden oder innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening geplant waren, z. B. Hüftersatz.

3. Eines der folgenden Herzkriterien:

   • Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) >470 ms.
   • Alle klinisch wichtigen Anomalien (wie vom Prüfer beurteilt) im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie von Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades.
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder jegliche bekannte Begleitmedikation das QT-Intervall verlängern.
   • Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF) <55 % oder der unteren Normalgrenze des institutionellen Standards (wenn die untere Normalgrenze des institutionellen Standards höher als 55 % ist) werden ausgeschlossen. Nur in Fällen, in denen der Prüfer (oder der behandelnde Arzt oder beide) eine Herzerkrankung mit negativen Auswirkungen auf die EF vermutet, wird die EF während des Screenings mit einer geeigneten Methode gemäß den örtlichen Standards gemessen, um die Eignung zu bestätigen (z. B. Echokardiogramm, Multi-Gated-Erfassung). Scan). Eine historische Messung der EF, die nicht älter als 6 Monate vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats ist, kann akzeptiert werden, sofern es klinische Beweise dafür gibt, dass sich der EF-Wert nach Ansicht des Prüfarztes oder des behandelnden Arztes oder beider seit dieser Messung nicht verschlechtert hat.
4. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
5. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, außer Vitiligo oder abgeklungenes Asthma/Atopie im Kindesalter.
6. Bekannte Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere mAbs oder bekannter Überempfindlichkeit gegen die Prüfpräparate oder deren Hilfsstoffe.
7. Bekanntes Vorliegen symptomatischer Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), sofern diese nicht asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung keine Kortikosteroide und Antikonvulsiva-Therapie erhalten haben.
8. Immunsuppressive Kortikosteroiddosen (>10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Männer, die planen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation ein Kind zu zeugen.
10. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskrebs in situ.
11. Zuvor mit PD-1-Inhibitoren, PD-L1-Inhibitoren oder CTLA-4-Inhibitoren behandelt.
12. Zuvor mit Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Osimertinib behandelt.
13. Anamnese oder bekanntes Vorliegen einer interstitiellen Pneumonie.
14. Vorliegen von Aszites oder Pleuraerguss Grad 2 oder höher.
15. Vorliegen von Durchfall Grad 2 oder höher.
16. Vorliegen einer psychischen Erkrankung oder einer psychotischen Manifestation.
17. Aktive oder unkontrollierte Infektion.
18. Erhebliche medizinische Bedingungen, die eine Untersuchung der Medikation kontraindizieren oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen, basierend auf dem Ermessen des Prüfarztes;
19. schwangere Frauen oder stillende Mütter oder positiver Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter. Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der Studie über eine wirksame Empfängnisverhütung sowohl für den Patienten als auch für seinen Partner verfügen.
20. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten. Zugelassen sind saisonale Grippeimpfstoffe, die keine Lebendviren enthalten.
21. Patienten mit tracheoösophagealer Fistel oder bronchoösophagealer Fistel.